Control de la Integridad de Formulaciones

Los estudios de estabilidad constituyen uno de los aspectos más importantes a considerar durante el desarrollo de cualquier preparación de carácter farmacéutico o sanitario. Aunque el nivel de exigencia y profundidad de tales estudios depende del tipo y uso del preparado, puede hablarse de un esquema de trabajo similar en todos ellos, que abarca desde la etapa inicial del establecimiento de especificaciones, hasta la obtención y cálculos finales de los periodos de vida útil o caducidad correspondientes.

Etimológicamente, el término "estabilidad" proviene de la raíz stare(sta) = "permanecer" y el sufijo -bilis(-able) = "capacidad", siendo su significado el de "cualidad de permanecer en un lugar durante largo tiempo sin experimentar cambios". Trasladado al campo de la química, esta propiedad de inmutabilidad se asociaría más bien al "estado estacionario" de las reacciones reversibles. La estabilidad química que aplicamos en formulación tiene más que ver con velocidades suficientemente bajas de reacciones irreversibles que finalmente terminan por alterar la composición inicial de la formulación.

Al ser el entorno regulatorio del medicamento el que aplicó y desarrolló más tempranamente el concepto de estabilidad de formulaciones dentro del ámbito sanitario, sus criterios sirven en muchas ocasiones de referencia para otro tipo de formulaciones para los que no se disponen de tantas guías y textos normativos. Por ejemplo, es oportuno acudir a los objetivos que establecen las principales farmacopeas para dichos estudios cuando se trata de definir lo que se entiende por estabilidad:

1. Que la integridad de los ingredientes químicos del producto, se mantenga.

2. Que se mantengan las propiedades físicas originales del producto.

3. Que se mantengan las características microbiológicas del producto.

4. Que no varíen los efectos terapéuticos atribuidos al producto.

5. Que no ocurra un incremento significativo de la toxicidad del preparado.

Puede hablarse, por tanto, de tres tipos de integridades que es necesario preservar en cualquier preparación: física, química y microbiológica. Su adecuado control es la única garantía tanto del efecto biológico final anunciado por el producto, como del control de sus efectos adversos potenciales. La inestabilidad física, altera las características galénicas de las formas farmacéuticas, como la separación de fases de una emulsión, el cambio de color de un recubrimiento o el tiempo de disgregación de un comprimido (ver cuadro). Por su parte, la inestabilidad química conduce a variación en la naturaleza de las sustancias químicas presentes, con aparición o no, de nuevas especies químicas de degradación. Aunque ésta puede involucrar a los principios activos del preparado, sin embargo, no siempre un cambio químico es sinónimo de estabilidad comprometida, al contrario que en los cambios físicos. Finalmente, la inestabilidad microbiológica implica la proliferación de microorganismos en el seno del producto pudiendo no sólo incrementar la toxicidad del mismo sino derivar en inestabilidades físicas o químicas secundarias. 

Signos físicos de deterioro de formas farmacéuticas
Formas Sólidas: Envase empañado, gotas de líquido, unidades adheridas
Cápsulas de gelatina	Endurecimiento o reblandecimiento inusual
Comprimidos no recubiertos	Polvo excesivo, fragmentos por rotura, grietas o exfoliación de la superficie, hinchazón, moteado, decoloración, fenómenos de cristalización
Comprimidos recubiertos	Abultamiento del recubrimiento, polvo excesivo, fragmentos por rotura, grietas o exfoliación de la superficie, hinchazón, moteado, decoloración, fenómenos de cristalización
Polvos y Granulados secos	Apelmazamiento, cambio de color
Formas efervescentes	Hinchazón de la masa o formación de gas
Formas Líquidas: Turbidez, precipitación, coalescencia, decoloración, formación gas
Soluciones, Elixires y Jarabes	Precipitación, crecimiento microbiano, formación de gas
Emulsiones	Separación de fases irreversible de la emulsión
Suspensiones	Precipitación irreversible, aparición de grandes cristalizaciones
Tinturas y extractos fluidos	Precipitación, cambios de color
Líquidos estériles	Crecimiento microbiano evidente, cambio de color, turbidez, formación de una película superficial, floculación, formación de gas
Formas semi-sólidas: Decoloración, cambio en la consistencia u olor
Cremas	Rotura de la emulsión, crecimiento cristalino, desecación, cambios de color u olor
Pomadas y Ungüentos	Cambios de consistencia, separación de fases, formación de grumos
Supositorios	Reblandecimiento o endurecimiento inusual

Debido a la complejidad de los preparados farmacéuticos, no deben nunca eludirse los estudios que nos permiten obtener un buen perfil de indicadores de estabilidad del preparado, único medio para corroborar las previsiones de seguridad, calidad y eficacia que el formulador ha establecido para la forma final acondicionada y terminada. También se aplican estos estudios a formulas a granel no acondicionadas con objeto de aportar información sobre sus valores óptimos de conservación y tiempo. O también, siempre que se precise alargar una fecha de caducidad previamente establecida.

Como reglas generales respecto a la integridad de formulaciones no debe olvidarse que:

1. Cualquier cambio físico importante constituye prueba evidente de inestabilidad (precipitación, cambio en la homogeneidad...). Pero no siempre un cambio químico debe serlo.

2. La pérdida de potencia o efecto del producto, normalmente se produce por interacción de los principios o componentes activos con el medio (hidrólisis, óxido-reducción) o con el envase, o por acción de la luz (fotolisis) y/o el calor.

3. Puede combatirse la degradación del preparado utilizando métodos como la refrigeración, protección de la luz, adición de gas inerte, adición de estabilizador químico (antioxidantes, acomplejantes, antimicrobianos…), y en algunos casos, siempre que la toxicidad no quede comprometida, sobredosificando la sustancia activa para compensar sus pérdidas

Los estudios de estabilidad de formulaciones deben repetirse siempre que haya cambios significativos en las materias primas de partida, en su composición, el proveedor o las características físicas.También cuando el cambio afecta al material de acondicionamiento primario del producto o al procedimiento o equipos con los que se elabora.

Descubre el texto completo en:

	FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
	(Capítulo 1: Integridad de Formulaciones)
	2022

Fórmulas especiales alimenticias

Resumen:

Un informe de estudio de 29 de abril de 2009 realizado por Agra CEAS Consulting relativo a la revisión de la Directiva 2009/39/CE sobre "alimentos para usos especiales" confirmó que un número cada vez mayor de productos alimenticios se comercializaban y etiquetaban como aptos para alimentación especial amparados en la amplia definición que establece esa Directiva pero con significativas diferencias entre Estados miembros debido a su diferente clasificación. A un mismo tiempo otras normativas permitían regular adecuadamente algunas de las categorías de alimentos cubiertas por la Directiva 2009/39/CE con una mayor claridad en cuanto a su ámbito de aplicación y objetivos, como la Directiva 2002/46/CE sobre complementos alimenticios, el Reglamento (CE) no 1924/2006 relativo a las declaraciones nutricionales y de propiedades saludables en los alimentos y el Reglamento (CE) no 1925/2006 sobre la adición de vitaminas, minerales y otras sustancias determinadas a los alimentos. De esta manera vino a publicarse el Reglamento (UE) nº 609/2013 de junio de 2013 relativo a los alimentos destinados a los lactantes y niños de corta edad, los alimentos para usos médicos especiales y los sustitutivos de la dieta completa para el control de peso, quedando derogada entre otras la Directiva 2009/39/CE. El nuevo Reglamento no deja lugar a dudas sobre el carácter "alimentario" de este tipo de productos quedando totalmente abolido el concepto de «alimentos destinados a una alimentación especial». 

The new European Regulation 609/2013, leaves no doubt about the character of this kind and food products, despite their undeniable medical connotations. The Directive 2009/29 recognizes the incorrect classification is being done in practice and it is expected that with the new definitions these confusions are well resolved.

Regulation (EU) No 609/2013 of the European Parliament, effective from 2016, has come to unify criteria:

A.-Infant Formulas and Follow-on formulas (repealing Directive 2006/141 / EC and Directive 92/52 / EEC).

B.-Processed cereal-based foods and Baby Foods (repealing Directive 2006/125 / EC and the EC Regulation No 41/2009).

C.-Foods for Special Medical Purposes (repealing Directive 1999/21 / EC).

D.-Substitutes complete diet for weight control (repealing Directive 96/8 / EC).

NOTE 1: The new regulation repeals Directive 2009/39 / EC and abolishes the concept of "foods for particular nutritional uses".

NOTE 2: The milk-based beverages and similar for young children (from 1-36 months), are regulated in the European Union by the EC Regulations 178/2002 and 1924/2006 and 1925/2006 and Directive 2009 / 39, but have to be reported before June 20, 2015 by the Commission for possible future legislation….

NOTE 3: The new regulation defines INFANT, less than 12 months; YOUNG CHILDREN, of 12-36 months.

NOTE 3: The new regulation defines BABY FOOD, for infants and young children aged HEALTHY, except milk-based drinks (Note 2); FOOD FOR SPECIAL MEDICAL PURPPOSES those for patients, including infants, whose ability to ingest, digest, absorb, metabolize or excrete ordinary foodstuffs or certain nutrients or metabolites is limited, poor, or is altered, or need other nutrients not they can be handled with the normal diet. 

NOTE 4: Do not attributed to the labeling, presentation and / or advertising of the four groups indicated properties of prevention, treatment or cure of human disease, or refer to, except to the diffusion of qualified individuals competent care mother-child, doctors, pharmacists and nutritionists.

CONCLUSIONS:

1. According to the new Regulation 609/2013 (see Note 3), the Formula's and RUTF (Ready-to-Use Therapeutic Food) products used for the treatment of SAM (Severe Acute Malnutritionin) children of 6 to 59 months should be considered "Foods for Special Medical Purposes" and that meet specific nutritional needs and premature infants. WHO Guidelines state that use of Formulas or RUTF should always be provided and monitored by a skilled health worker.

2. In relation to it as "food" or "drugs", the consideration 25 of the new regulation, leaves no doubt: "... The reference to dietary management of diseases, disorders or conditions for which it is intended food should not be considered an attribution of ownership of prevention, treatment or cure of human disease "...... Therefore these products should NOT be considered Medicines at European level, but food.

3. International standards for food are to found in the "Codex Alimentarius". Regulations in the EU, USA and other countries refer to control authorities that are linked to Ministries of Agriculture or Industry and Commerce and are specialized in the control of  food products. According to the new Regulation 609/2013 the four food groups listed, remain subject (except possible exceptions of the new Regulation 609/2013) to quality and labeling regulations in force till now:

• Regulation EC No 178/2002 on scientific and technical assessment of the European Food Safety Authority
• Pesticide residue limits established in EC Regulation No 396/2005.
• Labeling and information requirements of EU Regulation No 1169/2011 (gluten, lactose ....).
• Nutrition and health claims under the EC Regulation No 1924/2006.
• Vitamins, minerals, amino acids, etc. they can be added to these food groups are established in the Annex to Regulation 609/2013.
• The substances added for technological purposes (flavors, colors, etc ...) shall be governed by the rules of "Food Additives" of the EU.
• May be used the new food ingredients referred to in Article 1 of the EC Regulation No 258/97 if meet their requirements.The criteria of purity and quality of the substances must correspond to those published in the EU. Where no purity criteria published in the EU, the FAO / WHO Joint Committee (JECFA) and the European Pharmacopoeia shall apply.
• All those delegated acts adopted by the European Commission on composition, use of pesticides, labeling, reporting, etc. on these products.

SITUATION IN SPAIN

The situation in Spain for Groups A and B of the new Regulation 609, is governed by the following provisions established in the old European regulatory framework:

1. Royal Decree 1091/2000 (based on the old Directive 1999/21 / EC): Sanitary Technical Regulations (RTS) for “Dietetic and Special Medical Uses Food”. The "Food for special medical uses" are registered in the Registry General Health Food of the Ministry of Health. Include those known as "Enteral Nutrition" (three types: complete, nutrient supplements and nutrient isolated modules).

 2. Royal Decree 867/2008 (based on the old Directive 2006/141 / EC): Sanitary Technical Regulation (RTS) of Infant Formula.

Detección de medicamentos falsificados

Abstract
The consequences of the use of falsified medicines can be the therapeutic failure, or the death. Due to the variation in the world prices of the same medicine, the supply of medicines with false documentation across Internet has turned into a practice that can reach between 1 % and 10 % of the world market of medicines. All kinds of treatments are imitated, from simple analgesics up to products of high cost used against the cancer or the treatment of the malaria, the tuberculosis, and the AIDS. Though for years they come using successfully different instruments of emission for the rapid detection of falsified medicines, the certain thing is that it is possible to use in occasions simpler means based on the materials of the packaging. Characteristics like the color or ended of emblems and hologramas sometimes they can be enough to detect an imitation though these diferences often are not detectable to simple sight. Is observed nevertheless that the "weight" of a unit of commercial presentation of the product is often differ enough with regard to that of the original medicine.

Nada menos que 40 millones de unidades falsificadas de medicamentos fueron inmovilizadas en las fronteras de la Unión Europea entre 2010 y 2015. Para prevenir esta entrada de medicamentos falsos en el canal legal europeo fueron aprobadas las Directivas 2011/62 y 2012/26 cuya implementación ha supuesto el desarrollo de importantes regulaciones para el sector como la de Buenas Prácticas de Distribución, la venta a distancia de medicamentos, la obligatoriedad del código único de identificación, o la revisión de las Buenas Prácticas de Fabricación de principios activos farmacéuticos.

Las consecuencias del uso de medicamentos falsificados, de etiquetado engañoso o de imitación, pueden ser el fracaso terapéutico o incluso, la muerte. Estas imitaciones pueden contener desde mezclas aleatorias de sustancias tóxicas peligrosas hasta preparaciones totalmente inactivas e ineficaces, y su aspecto es tan similar al producto genuino que logran engañar a los profesionales sanitarios y a los pacientes. Además, en el concepto de medicamento falsificado se incluyen también aquellos que contienen concentraciones deliberadamente menores de los principios activos declarados y también aquellos en los que se falsean sus datos de origen o trazabilidad a través de la cadena legal de distribución. Debido a la variación en los precios mundiales de un mismo medicamento, el suministro de medicamentos con documentación falsa a través de internet se ha convertido en una práctica por desgracia habitual estimándose que puede llegar a representar entre el 1 % y el 10 % del mercado mundial de medicamentos. Según datos de organismos internacionales como OMS, Naciones Unidas o Interpol, el 97 % de los medicamentos que se venden por internet son ilegales.

Entre los factores que favorecen el mercado ilegal de los medicamentos falsificados se encuentran el considerable aumento de transacciones e intermediarios comerciales en la cadena de suministro acaecido en la última década, la falta de contundencia en las penas establecidas para este delito en ciertos países, e incluso la falta de conocimiento de los riesgos de los falsos medicamentos entre los propios profesionales sanitarios y pacientes, lo que dificulta su detección y notificación. Por desgracia, el problema afecta también a todo tipo de dispositivos médicos (tiras de control de glucosa, etc.). En cuanto a los medicamentos, son imitados todo tipo de tratamientos desde versiones genéricas económicas de analgésicos simples, hasta productos de elevado coste contra el cáncer o para el tratamiento de afecciones potencialmente mortales como la malaria, la tuberculosis, y el SIDA. Más del 35 % de los anti-maláricos en el sudeste asiático son falsos.

La “World Health Professions Alliance” (WHPA) ha publicado una serie de guías y formularios para promover la conciencia entre los profesionales sanitarios y ayudar mediante sencillas herramientas tanto a la detección de posibles unidades falsificadas como a la información a los pacientes sobre la conveniencia de valorar la seguridad de las fuentes de compra y otros factores. Podéis descargaros los documentos en Español en la dirección:

http://www.whpa.org/pubs.htm

El principal problema de la falsificación de medicamentos es su bajo coste de producción. Con medios relativamente sencillos puede llegar a imitarse la apariencia física de muchas presentaciones farmacéuticas con gran verosimilitud. Sin embargo un estudio pormenorizado del producto revela grandes diferencias en su composición o la inexistencia completa de principios activos.

Aunque desde hace años se vienen utilizando con éxito instrumentos portátiles de emisión infrarroja para la detección rápida de medicamentos falsificados, lo cierto es que es posible utilizar en ocasiones medios más sencillos basados en los materiales del estuche o acondicionamiento secundario. Puede observarse que, en base a los estudios comparativos publicados, los colores tanto del estuche como de la forma farmacéutica son una variable en la que casi siempre se encuentran diferencias. Igualmente ocurre en el acabado final de los logotipos u hologramas de la marca. Aunque a veces estos aspectos pueden bastar para detectar una imitación burda, dichas diferencias muchas veces no son detectables a simple vista y se requieren instrumentos específicos de medida que no son de uso habitual entre farmacéuticos del canal de la dispensación o la distribución.

Sin embargo el parámetro "peso" de una unidad de presentación comercial del producto presenta por lo general grandes diferencias con respecto al medicamento original. Es fácilmente comprensible para los farmacéuticos que si las formas farmacéuticas falsas son elaboradas con sustancias diferentes a la composición original, el peso final de la presentación va a diferir de forma sustancial. A esto se suma el que para imitar exactamente la densidad de los cartonajes y materiales utilizados por el fabricante original deberían utilizarse los mismos proveedores, algo del todo improbable para el falsificador. La industria farmacéutica trabaja con tolerancias muy estrechas, tanto de materiales como de contenidos netos de producto. En ocasiones detectar la falsificación de un medicamento comparando el peso de una unidad de presentación comercial frente a la del original puede ser un método relativamente eficaz y fácil de implementar.

Polvos gasógenos

Tradicionalmente, los polvos gasógenos o generadores de anhidrido carbónico (CO2), se han utilizado para preparar un Agua Carbónica de forma doméstica. El Agua Carbónica natural, en cuya composición sólo interviene agua y Anhídrido Carbónico saturado en disolución (8-9 atmósferas de presión), es denominada “Agua de Seltz” cuando se prepara industrialmente burbujeando a su través una corriente de gas CO2, habiéndose empleado tradicionalmente como antiemético contra el vómito. La denominación “Soda” o “Aguas de Soda” se aplica convencionalmente a las aguas carbonatadas de baja presión obtenidas con polvos gasógenos a base de bicarbonato sódico (soda) y acidulantes, que al reacionar en agua generan el anhídrido carbónico, quedando dichas especies químicas también presentes en la solución final. El término “Agua de Litines” es un término derivado menos apropiado, ya que se originó indirectamente a raíz del Agua Carbónica en la que era preciso disolver el medicamento Bitartrato de Litio (Litina Tartárica) que se recetaba antiguamente para la diatésis úrica.

El núcleo de la formulación de estos productos lo constituye la mezcla estequiométrica de Bicarbonato Sódico y un ácido orgánico que por reacción en presencia de agua da lugar al dióxido de carbono (CO2). La denominación "sal de frutas" utilizada para estas composiciones en los tradicionales formularios farmacéuticos hace referencia a la procedencia de los ácidos utilizados, mayoritariamente Cítrico y Tartárico. 

En cuanto a la funcionalidad de las sustancias en la formulación, se tienen en cuenta varios aspectos. En primer lugar, las propiedades organolépticas de estos ácidos al paladar pueden ser sutilmente diferentes, y así se ha atribuido al Cítrico un mejor sabor, pero en presencia de carbonatos y especialmente de aromas, las diferencias no son realmente apreciables. Tampoco la presencia natural de algunos de ellos en ciertas frutas, les confiere desde luego ninguna de las propiedades vitamínicas que subliminalmente suelen ser asociadas en la presentación o publicidad de dichos productos (limón, manzana, etc.). En cuanto a la fuerza del ácido orgánico empleado y la rapidez de formación de dióxido de carbono no hay grandes diferencias al tener valores de Pk1 similares. La formulación de estos polvos, a menudo higroscópicos, requiere la adición de sustancias antiapelmazantes, amortiguadoras de pH, etc., además de aromas o edulcorantes apropiados.

De entre los factores relacionados con la fabricación, la higroscopicidad del ácido utilizado es uno de los principales, ya que determina la estabilidad a la humedad ambiente del producto. Tanto el Ácido Láctico como el Ácido Cítrico y sus sales conjugadas Citrato Potásico o Citrato Sódico (que llega a ser delicuescente), son productos con higroscopicidad elevada que sin la utilización de envases impermeables al vapor de agua, dan lugar a un apelmazamiento o incluso reactividad del polvo dentro del envase. Sin embargo, la humedad del ácido puede ser empleada de forma ventajosa si el producto se elabora en forma granulada. Es el caso del Cítrico en su forma monohidrato (C6H8O7•H2O), que puede llegar a contener hasta un 8,8 % de agua que es liberada al mezclar en caliente los componentes obteniéndose un granulado húmedo de un modo económico y sencillo.

Estas composiciones por su utilidad y características se enmarcan dentro de los aditivos alimentarios, como "gasificantes" en contacto con el agua, siendo considerado uno de los "productos frontera" dentro del ámbito farmacéutico. 

Caducidad y Arrhenius // Expiration & Arrhenius

Abstract
In the studies of stability of formulations every attribute of the profile of indicators must be assured of separated form, so that the time of life proposed in every case must not exceed the obtained one of individual form for each of the attributes studied in the formula. The low limit of the confidence interval of the attribute with a minor time of life in the product is the fact that determines the definitive period of caducity of the product. According to Svante Arrhenius's equation, the variation of the speed of an irreversible reaction with the temperature plans an increasing curve of exponential type, and is what is known as behavior Arrhenius. Nevertheless the solid or enzymes catalitic reactions they are not still this model, as it is not also followed by any reactions of type trimolecular, in that one can give an even inverse effect, demur all of them known like of behavior anti-Arrhenius.

En los estudios de estabilidad de formulaciones cada atributo del perfil de indicadores debe ser asegurado de forma separada, de manera que el tiempo de vida propuesto en cada caso no debe exceder del obtenido de forma individual para cada uno de los atributos estudiados en la fórmula. El límite inferior del intervalo de confianza del atributo con un menor tiempo de vida en el producto es el que determina el periodo de caducidad definitivo del producto. 

La evaluación de la variación final observada para cada par atributo / condición, se determina por métodos de regresión o de análisis de varianza en la mayoría de los casos. Dichas variaciones finales observadas en estudios de tipo acelerado o estudios de tipo forzado no pueden ser predictivas por sí mismas respecto al comportamiento a tiempo real de los atributos. Es preciso establecer en muchos casos un modelo cinético más o menos robusto, es decir, un modelo matemático de la velocidad a la que ocurre la reacción en cuestión, en función de la temperatura, el tiempo u otros factores. Dicha cinética de transformación basada en las concentraciones de ingredientes o de sus productos de degradación correspondientes, permite estimar el tiempo de vida 90 % (t90) del preparado. 

Aunque las reacciones de degradación química se encuentran afectadas por múltiples factores (sistemas homogéneos o heterogéneos, tipo de mecanismo, reversibilidad o irreversibilidad, número de especies químicas limitantes del avance de la reacción, etc.), se viene utilizando cierta simplificación a través de la relación que Svante Arrhenius estableció entre la constante de velocidad y la temperatura:

Según dicha ecuación, la variación de la velocidad de una reacción irreversible con la temperatura traza una curva creciente de tipo exponencial, y es lo que se conoce como comportamiento Arrhenius. Sin embargo las reacciones catalizadas por sólidos o por enzimas no siguen este modelo, como tampoco lo siguen algunas reacciones de tipo trimolecular, en las que puede darse un efecto incluso inverso, excepciones todas ellas conocidas como de comportamiento anti-Arrhenius. 

El parámetro Ea de la ecuación de Arrhenius se conoce como Energía de Activación, y se presupone independiente de la temperatura. La constante de integración resultante A, llamado factor preexponencial, ha sido relacionada con la frecuencia de choques efectivos de las moléculas reaccionantes. De hecho, la ecuación de Arrhenius que proporciona el valor de la constante de velocidad a una temperatura dada, puede ser entendida como producto entre la frecuencia de colisión y el factor de probabilidad de que los choques alcancen una energía de activación necesaria (Factor de Boltzmann). En general, aunque la frecuencia de las colisiones efectivas entre reactivos se incrementa con su concentración, es la energía de activación la que más influye en el valor final de la constante de velocidad de una reacción, aunque esto no es siempre así.

La energía de activación de muchas reacciones es conocida, y no suele verse muy afectada por el medio, de modo que en algunos casos puede utilizarse su valor para cálculos cinéticos, aunque no es lo frecuente. Los valores de Ea oscilan entre las 50 Kcal/mol para reacciones con velocidades francamente bajas, hasta valores de unas pocas Kcal / mol, como en las fotolíticas, tan rápidas que los aumentos de temperatura apenas producen aumentos significativos de la constante de velocidad correspondiente. En general, la aplicabilidad de la ecuación de Arrhenius en ensayos de estabilidad, suele ser práctica para valores de Ea de entre 10 y 30 Kcal / mol, lo cual es bastante frecuente entre las moléculas orgánicas bioactivas.

Descubre el texto completo en:

Título	FORMULACIONES FARMACEUTICAS
Autor	Luis Fernando Montero Ángel
2022

                

Nueva Resolución CM/Res(2016)1 sobre Fórmulas Magistrales en Europa

El pasado 1 de Junio el Consejo de Ministros Europeo adoptó una Resolución sobre los requisitos de calidad y seguridad de los medicamentos de uso humano preparados en farmacias, quedando fuera de su alcance otros productos como los dispositivos médicos o los productos cosméticos. La Resolución viene a materializar las diferentes propuestas que sobre armonización en materia de calidad de las fórmulas magistrales y sobre la función de los farmacéuticos comunitarios, han ido sucediéndose desde el año 1993 en distintas resoluciones y simposium promovidos desde la Dirección Europea para la Calidad de Medicamentos (EDQM).

La Resolución hace hincapié en que la seguridad del paciente y la consecución de la finalidad terapéutica requieren que los medicamentos preparados en oficinas y servicios autorizados de farmacia cumplan con criterios apropiados y específicos de calidad, seguridad y de valor añadido, de forma análoga a los fabricados industrialmente, para los que es preciso obtener una autorización de comercialización antes de ser puestos en el mercado. Con el fin de evitar diferencias de calidad y seguridad con los medicamentos preparados a escala industrial, se recomienda a los gobiernos de los estados integrantes del Convenio sobre la elaboración de la Farmacopea Europea, que adapten sus legislaciones a los nuevos principios establecidos en la Resolución para medicamentos preparados en farmacias comunitarias y hospitalarias, así como para aquellos reconstituidos en los centros de asistencia sanitaria.

Se establece la necesidad de realizar una evaluación de riesgos de cada preparación farmacéutica, estableciendo dos niveles de clasificación: "preparaciones de alto riesgo" y "preparaciones de bajo riesgo". El resultado de la clasificación del preparado será determinante para el nivel de exigencia y aplicabilidad de los principios establecidos por la Resolución. De igual modo, deberá establecerse en cada caso el valor añadido aportado por la preparación. Según se indica, el farmacéutico debe ser capaz de rechazar una receta de un preparado farmacéutico si se encuentra en el mercado nacional un preparado equivalente en potencia y forma farmacéutica.

 Entre los principales requisitos establecidos por la disposición, se encuentran:

1. Evaluación por el médico y el farmacéutico del riesgo para el paciente de las preparaciones extemporáneas en comparación con su falta de disponibilidad.
2. Confección de un expediente de producto para preparaciones no extemporáneas que avale las propiedades de calidad y de producción específicas del preparado. Su extensión y detalle dependen del riesgo calculado para el mismo.
3. Documentación y archivo de los protocolos de elaboración de los lotes fabricados, que permanecerán a disposición de las autoridades competentes.
4. Aplicación del formulario nacional siempre que sea posible.
5. Obtención de una autorización de comercialización ante la autoridad reguladora de medicamentos competente si la preparación se lleva a cabo en una escala comparable a nivel industrial.
6. Sistema de notificación y registro de alertas de calidad y seguridad derivadas del uso de las preparaciones de farmacia, ante las autoridades nacionales competentes.
7. Inventario nacional de servicios/oficinas de farmacia elaboradores y de los preparados disponibles.

Además del cumplimiento GMP, el Reglamento también explicita la necesidad de cumplimiento GDP sobre distribución para las farmacias elaboradoras. En cuanto al comercio intra-comunitario de los preparados de farmacia se establece que "la exportación / importación, de las preparaciones de farmacia de un Estado Miembro a otro, no debería tener lugar, a menos que existan acuerdos bilaterales". 

Texto completo de la Resolución:

https://www.edqm.eu/en/news/new-council-europe-resolutions-promote-public-health

Interacción con el Envase

El contacto con distintos materiales de la formulación a lo largo del proceso de elaboración debe aportar la menor contaminación e interacciones posibles. Así, el utillaje y equipos de elección durante la elaboración del preparado, corresponde a aquellos constituidos por materiales de gran inercia y baja porosidad, así como resistentes a las condiciones concretas de la operación en la que intervienen, en cuanto a temperatura, acidez, etc. El acero inoxidable, el vidrio borosilicatado y los polímeros plásticos de elevada inercia química, son los habituales. Siempre resultará conveniente consultar tablas de resistencia física y química del tipo de material a los componentes de la formulación y a las condiciones de trabajo.

Similares consideraciones deben ser tenidas en cuenta a la hora de estudiar la idoneidad y compatibilidad del envase final, donde todos estos factores adquieren mucha más relevancia. Como acondicionamiento primario se consideran todos aquellos componentes del envase que están o pueden estar en algún momento en contacto con el producto. Debido a este contacto íntimo y prolongado con la forma galénica su compatibilidad debe ser estudiada en la fase de diseño y asegurada experimentalmente durante los estudios de estabilidad.

Los materiales plásticos pueden presentar incompatibilidades físico-químicas con la formulación, absorber numerosas sustancias liposolubles, como antimicrobianos fenólicos, aceites esenciales, etc., y ceder al producto ciertos componentes solubles en éste, como trazas de metales, plastificantes, etc. La farmacopea recoge estos aspectos y un listado de aditivos usados para plásticos. Así mismo, clasifica los envases de vidrio en tres categorías, en función de su resistencia a la hidrólisis y describe métodos concretos para su caracterización. También es útil considerar el Reglamento (UE) 1935/2004 sobre materiales destinados a entrar en contacto con alimentos, y otras normas específicas sobre límites de migración para materiales poliméricos.

Durante la fase de diseño los factores relacionados con el envase que deben ser tenidos en cuenta, además de su propia composición y naturaleza química, son su permeabilidad a los gases (vapor de agua, oxígeno, carbónico), y el tipo y cantidad de trazas metálicas presentes en el material. Estos datos deben ser proporcionados por el proveedor correspondiente. No resulta difícil elaborar una tabla como la que se presenta a continuación a fin de orientarnos de forma rápida sobre la conveniencia de un material u otro.

Por ejemplo, la influencia del envase respecto al intercambio de humedad se manifiesta en dos direcciones diferentes. Por un lado, los envases con permeabilidad elevada, procesados en unas condiciones de humedad relativa determinada, permitirán, al cambiar de condiciones, la modificación inmediata del contenido de humedad de la cámara interior donde se aloja el producto, modificando con ello, el contenido en humedad de éste. Por otro, los envases con permeabilidad baja o nula, procesados en un ambiente de humedad controlada restringida, pueden ver modificado de forma drástica el contenido en humedad de su interior cuando son ubicados en ambientes con una temperatura diferente a la de su proceso. Piénsese, que productos envasados en países cálidos de forma estanca con humedad relativa controlada del 50 % a 30º C, pueden pasar a presentar una HR del 88 % en el interior de la cámara, cuando son almacenados a 20º C.

Descubre el texto completo en:

Título	FORMULACIONES FARMACEUTICAS
Autor	Luis Fernando Montero Ángel
2022

Contaminación por patógenos emergentes

Muchas preparaciones se comportan como excelentes medios nutritivos para el desarrollo de microorganismos, como por ejemplo las fórmulas para nutrición enteral, de elevado contenido en aminos ácidos, carbohidratos y oligoelementos, y otras similares con actividad acuosa suficiente. La utilización de sustancias conservantes, cuando sea el caso, debe acompañarse siempre de un estudio adecuado que asegure las condiciones más adversas posibles en el seno del producto para la supervivencia microbiana.

Un caso especial de contaminación microbiana de formulaciones es el de los microorganismos patógenos para el hombre, que suele provenir de materias primas de origen vegetal o animal deficientemente controladas o de los propios procesos de fabricación de dichas materias. La lista de microorganismos causantes de toxiinfecciones alimentarias (TIA) hasta hace no mucho tiempo incluía un número reducido de especies, a las que se han ido incorporando nuevos patógenos como consecuencia de mecanismos de adaptación, resistencia antimicrobiana y otros factores como la capacidad de formar películas biológicas (biofilms). Dicha característica permite a ciertas especies eludir los tratamientos de limpieza, desinfección e incluso de conservación en muchos casos. Además, se conoce la existencia de formas "viables pero no cultivables" de algunas de estas especies patógenas, como Campylobacter spp., Helicobacter pylori, H. pullorum, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Vibrio cholerae 01 y 0139 y Arcobacter spp., lo cual dificulta aún más su control.

Muchas de estas bacterias patógenas "emergentes" no solo son consecuencia del desarrollo de resistencias a antibióticos y antimicrobianos, sino también de la adquisición de genes codificadores de factores de virulencia, habiéndose constatado un aumento de su incidencia durante las tres últimas décadas. La siguiente tabla muestra algunas de las más importantes.

3.5. Patógenos emergentes

Confirmados (1970-1985)

Salmonella enterica serovar Enteritidis Campylobacter jejuni;  Campylobacter coli Clostridium botulinum (botulismo infantil) Helicobacter pylori Escherichia coli O157:H7 Vibrio cholerae O1;  Vibrio parahaemolyticus;  Vibrio vulnificus Yersinia enterocolitica Listeria monocytogenes Cryptosporidium parvum Norovirus, Rotavirus Virus de la hepatitis A

Posteriormente

Prion de la Encefalopatía Espongiforme Bovina (EEB)............................................. (1986) Arcobacter spp..................................................................................................... (1991) Escherichia coli EHEC, serotipos no-O157............................................................ (1996) Vibrio cholerae O139........................................................................................... (1997) Salmonella enteritidis subsp. enterica biovar Typhimurium DT104......................... (1997) Adenovirus, Saprovirus, Astrovirus, Coronavirus, Aichivirus, virus hepatitis E ….. ......(1998)

Actualmente o en un futuro próximo

Otras subpoblaciones de S. enteritidis Otros tipos patógenos y/o serotipos de E. coli Yersinia pseudotuberculosis Otros Campylobacter spp. Otros Arcobacter spp. Cronobacter spp. Complejo Enterobacter cloacae Bacteroides fragilis Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis Enterococos resistentes a la vancomicina y E. faecalis con múltiples factores de virulencia Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA) Saccharomyces boulardii Otros virus, además de los citados Otras bacterias, virus y parásitos derivados de la transmisión horizontal de factores de virulencia o de otros mecanismos de recombinación genética

Las TIA constituyen un riesgo potencial en todas aquellas preparaciones que integren en su composición, materias de origen animal o vegetal, pero además tienen una especial relevancia en ciertos tipos de medicamentos en razón de su método de fabricación. Es el caso de ciertos medicamentos inmunológicos (vacunas) producidos a partir de pollos, embriones y cultivos celulares animales, de los piensos medicamentosos o de los denominados « preparados a base de órganos animales », definidos en la terapéutica homeopática. Los medicamentos biológicos obtenidos a partir de tejidos (hemoderivados, enzimas, hormonas, etc.), o por propagación de agentes vivos en embriones animales (sueros), o por fermentación de cultivos microbiológicos (vitaminas, aminoácidos, polisacáridos usados en Fluidoterapia, etc.), pueden presentar, así mismo, un riesgo potencial en este sentido.

Algunas de estas toxiinfecciones emergentes han sido incluidas en farmacopea, como la de encefalopatías espongiformes transmisibles (EET), describiendo las materias primas involucradas en su transmisión (colágeno, gelatina, carbón animal, derivados de la lana, aminoácidos, hemoderivados bovinos y leche y sus derivados). La reglamentación alimentaria en este campo es muy extensa, destacando el paquete de reglamentos de higiene adoptados por la Unión Europea en 2006, como consecuencia de estas patologías emergentes, y que va dirigido especialmente a los productores primarios.

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Título	FORMULACIONES FARMACEUTICAS
Autor	Luis Fernando Montero Ángel
2022

Estadística en Formulación || Statistics in formulation

Abstract
It is not possible to assure the stability of the physical, chemical and microbiological characteristics of a pharmaceutical preparation without the application of methods and test adapted of statistics, Even for the analytical control of quality parameters of individual preparations for immediate use it is necessary to know the veracity of the results, which implies handling necessarily certain statistical variables relative to the testing method and the sample. In statistics, diverse mathematical approaches of the probability exist according to the field or application that it is considered. In  case of the studies of stability and the measurement of analytical variables in product, the methods are almost often of inductive type, that is to say, they evaluate the characteristics of a population from the statistical results obtained for one or several representative samples of the same one. If the number of observed individuals is sufficient and they follow a distribution or known law, the above mentioned parameters will be able to be used like improve esteeming of the real values of the population, assuming a known risk. The mathematical laws of distribution, depend on the nature of the parameter or variable that we study. We differentiate the categorical or qualitative variables, of the quantitative or numerical variables. It turns out indispensable to depart from a suitable approach of the "populations" and "samples" in game to be able to use correctly the habitual statisticians of the average, standard diversion, confidence interval of the average, t of student, accuracy, precision, veracity, Coefficient Q, risk alpha, number of samples, combined variance, Chi-square, Test F, etc. The majority of the problems involves the analytical follow-up of formulations and lots are solved on the basis of the so called statistical "proofs of hypothesis".

No es posible asegurar la estabilidad de las características físicas, químicas y microbiológicas de una preparación farmacéutica sin la aplicación de métodos y test adecuados de estadística, y de hecho así se establece en numerosas normativas que aplican a la calidad, fabricación o seguridad no sólo de medicamentos, sino también de productos cosméticos y otros de carácter sanitario-alimentario. Incluso para el control analítico de parámetros de calidad de preparaciones aisladas o individuales de uso inmediato es preciso conocer la veracidad de los resultados, lo que implica necesariamente manejar ciertas variables estadísticas relativas al método de ensayo y la muestra.

En estadística existen diversos enfoques matemáticos de la probabilidad según el campo o aplicación que se considera. En el caso concreto de los estudios de estabilidad y la medición de variables analíticas en producto, los métodos son casi en su mayoría de tipo inductivo, es decir, evalúan las características de una población a partir de los resultados estadísticos obtenidos para una o varias muestras representativas de la misma. Si el número de individuos observados es suficiente y siguen una distribución o ley conocida, dichos parámetros podrán usarse como mejores estimadores de los valores reales de la población, asumiendo un riesgo conocido.

Las leyes matemáticas de distribución, dependen de la naturaleza del parámetro o variable que estudiemos. Diferenciamos las variables categóricas o cualitativas, de las variables cuantitativas o numéricas. En el primer caso, la observación recogida responde a una cualidad o categoría, que, en muchos casos suelen corresponder a identificaciones dicotómicas del tipo correcto/incorrecto, si/no, o similares. Este tipo de variables siguen una ley Binomial o de Poisson. En el caso de variables numéricas, el muestreo aleatorio sigue por lo general una ley denominada distribución Normal según la conocida función de Laplace-Gauss y que también puede ser aplicada como aproximación en ciertos casos de análisis de variables discretas. 

CUALITATIVAS		NUMÉRICAS
VARIABLE CATEGÓRICA		VARIABLE CUANTITATIVA
ORDINAL	NO ORDINAL	CONTINUA	DISCONTINUA
Pueden ser ordenadas	No pueden ordenarse	Toman cualquier valor	Número finito de valores

La aplicación de métodos estadísticos en el control y seguimiento tanto de variables cuantitativas como categóricas (por atributos), se encuentran desarrollados a nivel normativo en más de una treintena de normas UNE (AEN/CTN 66/SC 3 - MÉTODOS ESTADÍSTICOS)

Las poblaciones “Normales” son una condición matemática y por tanto aplicable de muy diferentes maneras al control de formas farmacéuticas. Para abordar con éxito el estudio estadístico de los parámetros atribuidos a una formulación, hay que comenzar por enmarcar adecuadamente el conjunto de valores o población que va a ser estudiado. No todos los casos se abordan de la misma forma. Así, podemos estar hablando de una población infinita de valores distribuidos de forma "Normal", o de una muestra compuesta de un número finito de valores representativos de dicha población infinita, o de una población finita de valores que no pertenecen a ninguna población infinita mayor. En el primer caso, los parámetros media y varianza no pueden ser conocidos por ser infinita su población. En el segundo caso, cuando la variable es de tipo numérico continuo, los valores de la muestra se distribuyen de forma Normal alrededor de una media más o menos concordante con la media de la población, aunque ésta no sea Normal, y por tanto los estadísticos de la muestra son la mejor aproximación que podemos obtener respecto de los de la población que buscamos. En el tercer caso, los estadísticos de la población finita no tiene sentido referirlos como aproximaciones de una población infinita (inexistente), siendo en muchos casos más adecuado representar la población por sus rangos de valores máximos y mínimos alcanzados.

Así por ejemplo, cuando se determina el valor de un atributo numérico continuo en una producción heterogénea de elementos, se encontrará una distribución de tipo Normal en la que, los distintos resultados se agrupan alrededor de un valor medio. En otros casos, cuando determinamos el valor de un atributo numérico de un sólo espécimen, por ejemplo en una unidad de jarabe, homogéneo desde el punto de vista químico, los diferentes resultados obtenidos por repetición del análisis sobre sucesivas alícuotas del jarabe, también nos conducen a una población “infinita” de valores que se distribuyen de manera normal alrededor de un valor medio. En este caso, tanto su media como la desviación o precisión de los resultados, son consecuencia exclusiva del método empleado, puesto que el valor del parámetro en dicha muestra es único. Se comprende que resulta imprescindible partir de un enfoque adecuado de las "poblaciones" y "muestras" en juego para poder utilizar correctamente los estadísticos habituales de la media, desviación estándar, intervalo de confianza de la media, t de student, exactitud, precisión, veracidad, Coeficiente Q, riesgo alfa, número de replicados, varianza combinada, Chi-cuadrado, Test F, etc.

La mayoría de los problemas que plantea el seguimiento analítico de formulaciones y lotes se resuelven en base a las llamadas pruebas estadísticas de hipótesis. Los ejemplos son muy numerosos y abarcan por supuesto a los estudios de estabilidad. Por ejemplo, cuando se precisa concluir si la media obtenida en un análisis corresponde o no, al valor real conocido del analito en la muestra, lo que se evalúa es, si la diferencia entre ambos valores entra dentro del margen de error del propio método o análisis. Es decir, se evalúa la probabilidad de ser cierta dicha equivalencia entre los parámetros. A dicha hipótesis se la conoce como Hipótesis Nula (Ho) y se enuncia como: “la diferencia encontrada experimentalmente no es real, sino debida a la variación experimental ”. La Ho se basa en umbrales de probabilidad que pueden ser modificados por el investigador, pero que en general se aplican como se muestra a continuación:

La técnica de la Hipótesis Nula se aplica en la verificación de cambios en la formulación, la comparación de medias diferentes de una misma población, comparación de muestras, comparación de métodos de ensayo, detección de errores determinados, comparación de frecuencias de observaciones categóricas, estudios de influencia de varias variables (análisis de varianza), de interacciones entre variables, etc.

Finalmente, cuando un análisis de varianza evidencia la influencia de una fuente de variación en los resultados de un parámetro, la estimación cuantitativa de dicho efecto debe realizarse mediante técnicas de "correlación" de variables. Estas son aplicables entre variables cuantitativas y por tanto no son aplicables a parámetros cualitativos (como el "tipo" de formulación, por ejemplo). En general, las relaciones funcionales entre variables, van a seguir dos tipos principales de pautas, la lineal y las no lineales. Aunque la función exponencial o logarítmica aparece en muchos procesos biológicos, también existen propiedades físico-químicas que han sido explicadas mediante ecuaciones lineales, como también en ocurre con algunos tipos de reacciones simples de degradación química. Para éstas, sin embargo, en su mayoría complejas, las expresiones o ecuaciones de velocidad siguen funciones curvas de todo tipo. Para el tratamiento adecuado de estas funciones cabe preguntarse en primer lugar si la ecuación que describe dicha relación, sea ésta lineal o curvilínea, es conocida o no, ya que el tratamiento matemático es distinto según sea el caso.

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Título	FORMULACIONES FARMACEUTICAS
Autor	Luis Fernando Montero Ángel
2022