Estadística en Formulación || Statistics in formulation

Abstract
It is not possible to assure the stability of the physical, chemical and microbiological characteristics of a pharmaceutical preparation without the application of methods and test adapted of statistics, Even for the analytical control of quality parameters of individual preparations for immediate use it is necessary to know the veracity of the results, which implies handling necessarily certain statistical variables relative to the testing method and the sample. In statistics, diverse mathematical approaches of the probability exist according to the field or application that it is considered. In  case of the studies of stability and the measurement of analytical variables in product, the methods are almost often of inductive type, that is to say, they evaluate the characteristics of a population from the statistical results obtained for one or several representative samples of the same one. If the number of observed individuals is sufficient and they follow a distribution or known law, the above mentioned parameters will be able to be used like improve esteeming of the real values of the population, assuming a known risk. The mathematical laws of distribution, depend on the nature of the parameter or variable that we study. We differentiate the categorical or qualitative variables, of the quantitative or numerical variables. It turns out indispensable to depart from a suitable approach of the "populations" and "samples" in game to be able to use correctly the habitual statisticians of the average, standard diversion, confidence interval of the average, t of student, accuracy, precision, veracity, Coefficient Q, risk alpha, number of samples, combined variance, Chi-square, Test F, etc. The majority of the problems involves the analytical follow-up of formulations and lots are solved on the basis of the so called statistical "proofs of hypothesis".

No es posible asegurar la estabilidad de las características físicas, químicas y microbiológicas de una preparación farmacéutica sin la aplicación de métodos y test adecuados de estadística, y de hecho así se establece en numerosas normativas que aplican a la calidad, fabricación o seguridad no sólo de medicamentos, sino también de productos cosméticos y otros de carácter sanitario-alimentario. Incluso para el control analítico de parámetros de calidad de preparaciones aisladas o individuales de uso inmediato es preciso conocer la veracidad de los resultados, lo que implica necesariamente manejar ciertas variables estadísticas relativas al método de ensayo y la muestra.

En estadística existen diversos enfoques matemáticos de la probabilidad según el campo o aplicación que se considera. En el caso concreto de los estudios de estabilidad y la medición de variables analíticas en producto, los métodos son casi en su mayoría de tipo inductivo, es decir, evalúan las características de una población a partir de los resultados estadísticos obtenidos para una o varias muestras representativas de la misma. Si el número de individuos observados es suficiente y siguen una distribución o ley conocida, dichos parámetros podrán usarse como mejores estimadores de los valores reales de la población, asumiendo un riesgo conocido.

Las leyes matemáticas de distribución, dependen de la naturaleza del parámetro o variable que estudiemos. Diferenciamos las variables categóricas o cualitativas, de las variables cuantitativas o numéricas. En el primer caso, la observación recogida responde a una cualidad o categoría, que, en muchos casos suelen corresponder a identificaciones dicotómicas del tipo correcto/incorrecto, si/no, o similares. Este tipo de variables siguen una ley Binomial o de Poisson. En el caso de variables numéricas, el muestreo aleatorio sigue por lo general una ley denominada distribución Normal según la conocida función de Laplace-Gauss y que también puede ser aplicada como aproximación en ciertos casos de análisis de variables discretas. 

CUALITATIVAS		NUMÉRICAS
VARIABLE CATEGÓRICA		VARIABLE CUANTITATIVA
ORDINAL	NO ORDINAL	CONTINUA	DISCONTINUA
Pueden ser ordenadas	No pueden ordenarse	Toman cualquier valor	Número finito de valores

La aplicación de métodos estadísticos en el control y seguimiento tanto de variables cuantitativas como categóricas (por atributos), se encuentran desarrollados a nivel normativo en más de una treintena de normas UNE (AEN/CTN 66/SC 3 - MÉTODOS ESTADÍSTICOS)

Las poblaciones “Normales” son una condición matemática y por tanto aplicable de muy diferentes maneras al control de formas farmacéuticas. Para abordar con éxito el estudio estadístico de los parámetros atribuidos a una formulación, hay que comenzar por enmarcar adecuadamente el conjunto de valores o población que va a ser estudiado. No todos los casos se abordan de la misma forma. Así, podemos estar hablando de una población infinita de valores distribuidos de forma "Normal", o de una muestra compuesta de un número finito de valores representativos de dicha población infinita, o de una población finita de valores que no pertenecen a ninguna población infinita mayor. En el primer caso, los parámetros media y varianza no pueden ser conocidos por ser infinita su población. En el segundo caso, cuando la variable es de tipo numérico continuo, los valores de la muestra se distribuyen de forma Normal alrededor de una media más o menos concordante con la media de la población, aunque ésta no sea Normal, y por tanto los estadísticos de la muestra son la mejor aproximación que podemos obtener respecto de los de la población que buscamos. En el tercer caso, los estadísticos de la población finita no tiene sentido referirlos como aproximaciones de una población infinita (inexistente), siendo en muchos casos más adecuado representar la población por sus rangos de valores máximos y mínimos alcanzados.

Así por ejemplo, cuando se determina el valor de un atributo numérico continuo en una producción heterogénea de elementos, se encontrará una distribución de tipo Normal en la que, los distintos resultados se agrupan alrededor de un valor medio. En otros casos, cuando determinamos el valor de un atributo numérico de un sólo espécimen, por ejemplo en una unidad de jarabe, homogéneo desde el punto de vista químico, los diferentes resultados obtenidos por repetición del análisis sobre sucesivas alícuotas del jarabe, también nos conducen a una población “infinita” de valores que se distribuyen de manera normal alrededor de un valor medio. En este caso, tanto su media como la desviación o precisión de los resultados, son consecuencia exclusiva del método empleado, puesto que el valor del parámetro en dicha muestra es único. Se comprende que resulta imprescindible partir de un enfoque adecuado de las "poblaciones" y "muestras" en juego para poder utilizar correctamente los estadísticos habituales de la media, desviación estándar, intervalo de confianza de la media, t de student, exactitud, precisión, veracidad, Coeficiente Q, riesgo alfa, número de replicados, varianza combinada, Chi-cuadrado, Test F, etc.

La mayoría de los problemas que plantea el seguimiento analítico de formulaciones y lotes se resuelven en base a las llamadas pruebas estadísticas de hipótesis. Los ejemplos son muy numerosos y abarcan por supuesto a los estudios de estabilidad. Por ejemplo, cuando se precisa concluir si la media obtenida en un análisis corresponde o no, al valor real conocido del analito en la muestra, lo que se evalúa es, si la diferencia entre ambos valores entra dentro del margen de error del propio método o análisis. Es decir, se evalúa la probabilidad de ser cierta dicha equivalencia entre los parámetros. A dicha hipótesis se la conoce como Hipótesis Nula (Ho) y se enuncia como: “la diferencia encontrada experimentalmente no es real, sino debida a la variación experimental ”. La Ho se basa en umbrales de probabilidad que pueden ser modificados por el investigador, pero que en general se aplican como se muestra a continuación:

La técnica de la Hipótesis Nula se aplica en la verificación de cambios en la formulación, la comparación de medias diferentes de una misma población, comparación de muestras, comparación de métodos de ensayo, detección de errores determinados, comparación de frecuencias de observaciones categóricas, estudios de influencia de varias variables (análisis de varianza), de interacciones entre variables, etc.

Finalmente, cuando un análisis de varianza evidencia la influencia de una fuente de variación en los resultados de un parámetro, la estimación cuantitativa de dicho efecto debe realizarse mediante técnicas de "correlación" de variables. Estas son aplicables entre variables cuantitativas y por tanto no son aplicables a parámetros cualitativos (como el "tipo" de formulación, por ejemplo). En general, las relaciones funcionales entre variables, van a seguir dos tipos principales de pautas, la lineal y las no lineales. Aunque la función exponencial o logarítmica aparece en muchos procesos biológicos, también existen propiedades físico-químicas que han sido explicadas mediante ecuaciones lineales, como también en ocurre con algunos tipos de reacciones simples de degradación química. Para éstas, sin embargo, en su mayoría complejas, las expresiones o ecuaciones de velocidad siguen funciones curvas de todo tipo. Para el tratamiento adecuado de estas funciones cabe preguntarse en primer lugar si la ecuación que describe dicha relación, sea ésta lineal o curvilínea, es conocida o no, ya que el tratamiento matemático es distinto según sea el caso.

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Título	FORMULACIONES FARMACEUTICAS
Autor	Luis Fernando Montero Ángel
2022

Ingredientes: Pureza y Elementos Extraños || Purity and Strange Elements in Substances

Abstract
The chemical purity of a substance or ingredient in general, refers to the major or minor presence of similar substances though not chemically equal. Though the term is in the habit of being used by certain ambiguity, the purity considers only the substances related chemically to the substance or active ingredient and that therefore mask and diminish the final wealth of this one. It is the case, for example, of the secondary products originated during the manufacturing' processes or synthesis (products isomerics, etc.). By "strange elements" we understood any component foreign to a raw material or given ingredient, already be physical, chemical or biological. These elements are in the habit of coming from the preparation, manipulation and / or packed from the ingredients, and must be normally below certain established limits. It is necessary that the essay of characterization and acceptance of any raw material, assure the detection, at least qualitative, of the above mentioned elements. When it is a question of chemical species used deliberately during the stage of preparation (heavy meals, dissolvent, etc.), we speak about "residues".

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La pureza química de una sustancia activa, o ingrediente en general, hace referencia a la mayor o menor contaminación con especies químicamente similares pero no iguales. Aunque suele usarse el término con cierta ambigüedad, la pureza debe calcularse únicamente en base a aquellas especies químicas relacionadas con el principio activo y que enmascaran y disminuyen la riqueza final de éste. Es el caso, por ejemplo, de los productos secundarios originados durante los procesos de obtención o síntesis (productos isómeros, homólogos, etc.). 

Según las NCF (parte II correspondiente a principios activos, API), la determinación específica de la pureza química en sustancias biológicas a base de tejidos/órganos, no se considera obligada debido a su elevada complejidad.  La directriz ICH Q6B establece que, en ciertos casos, el criterio de aceptación de pureza pueda ser colectivo y no necesariamente individual sobre una especie química concreta. Por otro lado, esta misma norma admite también que la pureza de productos derivados o extraídos de tejidos consistentes en mezclas complejas de proteínas, péptidos y otros productos derivados es extremadamente difícil de determinar, y debe apoyarse en métodos indirectos de determinación de los productos de degradación de la sustancia activa. La farmacopea recoge ensayos límite de impurezas de principios activos medicamentosos, aunque la normativa europea exime a las formas farmacéuticas terminadas industriales de su determinación si se demuestra un control de proceso, en este aspecto, suficientemente robusto, tal y como recogíamos en el Perfil de Indicadores de Estabilidad.

Por "elementos extraños" se entiende todo componente ajeno a una materia prima o ingrediente dado, ya sea físico, químico o biológico. Dichos elementos suelen provenir de la preparación, manipulación y/o envasado de los ingredientes, y deben encontrarse normalmente por debajo de ciertos límites establecidos. Es necesario que los análisis de caracterización y aceptación de cualquier materia prima, aseguren la detección, al menos cualitativa, de dichos elementos. Cuando no se trata de contaminaciones ajenas a la propia sustancia, sino de especies químicas utilizadas deliberadamente durante su etapa de preparación (metales pesados, disolventes, etc.), se habla de "residuos". Por ejemplo, en el caso de los aromas naturales, es posible encontrar restos de los disolventes utilizados para su preparación o extracción a partir de plantas aromáticas, como el hexano, butanol, y otros.  La Farmacopea describe de forma detallada los límites y ensayos para el control de disolventes residuales de sustancias medicamentosas. Cuando se trata de aromas autorizados también en el ámbito alimentario pueden aplicarse los contenidos máximos permitidos de dichos disolventes en el producto final para evaluar el riesgo de dichas contaminaciones.

Éter dietílico	2 mg/kg
Isobutano	1 mg/kg
Hexano	1 mg/kg
Ciclohexano	1 mg/kg
Acetato de metilo	1 mg/kg
1-Butanol	1 mg/kg
2-Butanol	1 mg/kg
Metiletilcetona	1 mg/kg
Diclorometano	0,02 mg/kg
1-Metilpropanol	1 mg/kg

Algunos límites de residuos de disolventes de extracción en aromas de plantas naturales 

Real Decreto 1101/2011

Una vez asegurado este parámetro en las materias primas, para garantizar que no se incorporan elementos extraños a lo largo del proceso de preparación del producto final, debe implementarse un adecuado control en proceso de los métodos de fabricación empleados. Las confusiones o contaminaciones posibles podrán ser de tres tipos: externos o ajenos al proceso, provenientes de la materia prima y que no fueron eliminados o desechados, y en tercer lugar aquellos que provienen de otros productos o procesos, por contaminaciones cruzadas.

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Título	FORMULACIONES FARMACEUTICAS
Autor	Luis Fernando Montero Ángel
2022

Toxicidad de los Excipientes || Toxicity of the Exicipients

Abstract
The specifications of toxins and residues are difficult to know and control adequately. Besides the active substances, the numerous substances and chemical species that integrate the composition of a product, hide numerous problems of safety that they must be avoided or minimized. The term exicipient to include to emulgentes, oil, antioxidant, sweeteners, colourings and preserving, between others. The toxicity of these substances appears frequently as a reaction of hypersensitivity, of toxic direct action or of adverse indirect reaction. The group of the colourings is the most studied, due to the adverse reactions that they provoke. At present, the most used colourings are those of synthesis. There must respect the daily admissible doses established for this one type of products for the Scientific Committee of the FAO/OMS for the human nourishment (CCAH), known as IDA (Daily Admissible Ingestion). In the attached picture there are gathered those colourings that with more frequency cause reactions of sensitization or another type of adverse reactions, the majority of the times attributed to the medicines that contain it. It is necessary to consider besides, the supports or helping technological used in the manufacture of the additive, since in occasions are used substances with potential allergen, as caseins, lactose, etc. The list of substances of potential allergen, it is published by the World Organization of the Health, across the International Union of Societies of Immunology (IUIS), using a systematical nomenclature of the proteins allergens sustained in Linneo's system. The perfums, they occupy the second place in the ranking of desencadenantes of dermatitis of contact, behind the nickel, due to the usual complexity of their compositions. The list IS26 of hackneyed allergens (Ingredient Sensitive) initiated in the nineties by the cosmetic European regulation, to limit the concentration of substances contained habitually in the perfumes. In a wide sense, the legislative frame on chemical substances in the European Union was totally reformed by the Regulation (CE) Nº 1907/2006 relatively to the record, evaluation, authorization and restriction of the substances and chemical mixtures. Acquaintance like regulation REACH (Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals), came into force on June 1, 2007, and establishes the obligation to register all the chemical substances that are commercialized inside the territory of the European Union.

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Dentro de las especificaciones químicas de las formulaciones farmacéuticas, el grupo de tóxicos y residuos es en muchas ocasiones difícil de conocer y controlar adecuadamente. Estando normalmente las sustancias activas mucho mejor caracterizadas y aseguradas, las numerosas sustancias que integran la composición del producto, esconden no pocos problemas de seguridad derivados que deben ser estudiados y evitados o minimizados. El término excipiente de la Ley del Medicamento, hoy Ley de Garantías y Uso Racional del Medicamento, categoriza de forma particular este tipo de sustancias, entre las que se encuentran emulgentes, aceites, antioxidantes, edulcorantes, colorantes y conservantes, entre otros. La toxicidad de estas sustancias se presenta frecuentemente como una reacción de hipersensibilidad, de acción tóxica directa o de reacción adversa indirecta. El grupo de los colorantes es, en este sentido, el más estudiado, debido a las reacciones adversas que provocan.

En cuanto a su naturaleza y origen, en la actualidad, los colorantes más utilizados son los de síntesis, cuyas fórmulas químicas son muy variadas, al igual que ocurre con los naturales menos estables y más sensibles al medio externo. Deben respetarse las dosis diarias admisibles establecidas para éste tipo de productos, por el Comité Científico de la FAO/OMS para la alimentación humana (CCAH), conocidas como IDA (Ingesta Diaria Admisible). El Comité establece distintos códigos IDA para todos los aditivos utilizados en alimentación, según su estado de evaluación en el que se encuentren. Todos los aditivos usados en alimentación humana, se identifican por un código internacional, asignado por el CCAH. Los colorantes, además, se identifican también por su número de C.I. (Colour Index : Society of Dyers and Colourists), o por su número CEE, entre otros. En el cuadro adjunto se recogen aquellos colorantes que con más frecuencia causan reacciones de sensibilización u otro tipo de reacciones adversas, la mayoría de las veces atribuidas a los medicamentos que la contienen.

El perfil toxicológico de cualquier sustancia usada en alimentación como aditivo, puede consultarse en los listados del CCAH. Hay que tener en cuenta también los soportes o coadyuvantes tecnológicos empleados en la fabricación del aditivo, ya que en ocasiones se emplean productos con potencial alergénico, como caseínas, lactosa, etc.  Por otro lado, el denominado « Principio de Seguridad Alimentaria » establecido por el Reglamento (CE) Nº 178/2002, establece la obligatoriedad de declarar en el etiquetado de productos alimentarios, incluso las cantidades traza de sustancias consideradas alérgenos, aunque no hayan sido añadidos intencionadamente al producto. La lista de sustancias de potencial alergénico, tanto dentro como fuera del ámbito alimentario es amplia y la publica la Organización Mundial de la Salud, a través de la Unión Internacional de Sociedades de Inmunología (IUIS), utilizando una nomenclatura sistemática de las proteínas alergénicas basada en el sistema de Linneo.

Desde su creación en 1984, la subcomisión encargada mantiene una base de datos de alérgenos aprobados y reconocidos oficialmente que puede consultarse públicamente a través de su página web (BASE DATOS "IUIS" DE LA OMS). Ninguna otra forma o sistema de nomenclatura de alergenos es reconocida por la OMS o el IUIS.

En las preparaciones de uso tópico, la mayor parte de reacciones alérgicas son reacciones dérmicas causadas por alergenos de contacto. En cuanto a los colorantes, se prefieren colorantes de tipo inorgánico para estos productos, reforzando con lacas solo cuando sea necesario. Los perfumes, ocupan el segundo lugar en el ranking de desencadenantes de dermatitis de contacto, por detrás del níquel, debido a la usual complejidad de sus composiciones. La lista IS26 de alergenos tópicos (Ingredient Sensitive) iniciada en los años noventa por la reglamentación cosmética europea, limita la concentración de sustancias contenidas habitualmente en los perfumes.

En la práctica, el número de especies químicas que pueden ser utilizadas en la formulación farmacéutica, no sólo medicamentosa, sino también cosmética, dietética, etc. es muy elevado. La seguridad tanto humana como ambiental de dichos excipientes debe quedar garantizada. En éste sentido, el marco legislativo sobre sustancias químicas comercializadas en la Unión Europea fue totalmente reformado por el Reglamento (CE) Nº 1907/2006 relativo al registro, evaluación, autorización y restricción de las sustancias y mezclas químicas, conocido como reglamento REACH (Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals), y que entró en vigor el 1 de junio de 2007. Su principal objetivo es garantizar un alto nivel de protección de la salud humana y el medio ambiente, y para ello, introduce la obligación de efectuar un registro de todas las sustancias químicas que se comercializan dentro del territorio de la Unión Europea (PORTAL DE INFORMACIÓN REACH). A partir de su entrada en vigor, no es posible comercializar ninguna sustancia que no se encuentre registrada y/o autorizada.

Finalmente, la toxicidad del preparado acondicionado para su uso, también puede sobrevenir por ciertos productos de degradación, originados a partir de su propia composición. Pero, puesto que en las condiciones de conservación que finalmente se establezcan tras los ensayos de estabilidad, quedan teóricamente bajo control todos los factores que afectan a la estabilidad física, química, microbiológica y de sustancia activa del producto, puede inferirse que no se producirá aumento de toxicidad por sustancias de degradación en el mismo. Esto no es cierto si, para el periodo de caducidad establecido, se aceptara una variación estadísticamente demostrada de alguno de los atributos químicos o de sustancia activa, en cuyo caso, los límites de aceptación deberían establecerse en base a datos de toxicidad obtenidos fehacientemente (para fármacos nuevos, según la ICH Q5C, obtenidos de ensayos clínicos o preclínicos).

Ver aquí "Perfil de Indicadores de Estabilidad"
Ver aquí "Toxicidad y residuos de origen vegetal"

Perfil de Indicadores de Estabilidad del Producto || Indicators of Stability Profile

Los estudios de estabilidad de una sustancia o preparado farmacéutico, comprenden dos etapas diferenciadas. En primer lugar, se deben establecer para aquel, unas características de seguridad y eficacia, reproducibles y de cierta robustez, conocidas como "especificaciones de calidad" del producto. Esto significa que debemos tener definidas y controladas en el producto su forma y propiedades físicas, su seguridad y pureza química, su seguridad microbiológica y su potencia, y dichas cualidades deben mantenerse en grado suficiente. La segunda etapa corresponde propiamente a lo que se entiende por "ensayos de estabilidad" y tiene por objeto verificar la integridad de dichas especificaciones de calidad a lo largo de toda la vida útil del producto.

Tanto en el caso de materias primas o principios activos, como de productos terminados, dicho seguimiento se realiza valorando periódicamente un número seleccionado de "atributos" o indicadores que, en conjunto, deben permitirnos asegurar todas las especificaciones de calidad establecidas para la formulación. Este conjunto de atributos se conoce como "Perfil de indicadores de estabilidad". En el caso de los medicamentos, las normas NCF establecen que, cuando no se disponga de monografía concreta, se debe razonar y justificar la selección de estos atributos y en el caso de productos envasados debe estar basado en partidas o lotes consistentes de fabricación.

La selección de las especificaciones y sus criterios de aceptación, ha sido bien establecida para medicamentos y sustancias activas medicamentosas, siendo recogidas por varias directrices del ICH (Q6A, Q6B, Q3A, Q3B) y del CPMP (CPMP/QWP/2820/00). De un modo general, pueden agruparse según se muestra en el cuadro siguiente:

Identificación y Pureza (falsificación, elementos extraños, etc.) Físicos (organolépticos, residuo seco, densidad, etc.) Microbiológicos  Químicos (pH, metales pesados, tóxicos y residuos, etc.) Sustancia Activa

Normalmente, las especificaciones y criterios de aceptación de materias primas y sustancias activas vienen descritas en monografías oficiales, como en el caso de las sustancias para uso farmacéutico, reguladas por la farmacopea, o en su defecto, por el propio fabricante que las documenta a través del boletín o certificado de análisis correspondiente. Si la materia es de origen natural, debe vigilarse especialmente la variabilidad de dichas especificaciones, y en el caso de principios activos, la calidad debe estar perfectamente caracterizada, tanto cualitativa como cuantitativamente.

Los criterios de aceptación de las especificaciones de productos terminados deben basarse en datos obtenidos de lotes provenientes de fabricaciones consistentes, o bien de estudios de estabilidad e incluso -en su caso- de estudios pre-clínicos o clínicos. Los principales tipos de especificaciones utilizados en la caracterización de materias primas, productos intermedios y productos terminados, se recogen a continuación.

ESPECIFICACIÓN	MATERIA PRIMA	INTERMEDIO	PRODUCTO FINAL
Identificación	química, histológica, trazabilidad	-	-
Falsificación	química, histológica, trazabilidad	-	-
Elementos extraños	ausencia	(control de proceso)	(control de proceso)
Impurezas	dentro de límites	dentro de límites	(control de proceso)
Caracteres Físicos	determinar	determinar	determinar
pH	determinar	determinar	determinar
Metales Pesados	dentro de límites	dentro de límites	-
Tóxicos y Residuos	ausencia	-	-
Microbiológicos	dentro de límites	-	dentro de límites
Sustancia Activa	%	%	-
Prod. Sec. Degradación	%	-	%
Tecnología de la F. F.	-	-	determinar

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Título	FORMULACIONES FARMACEUTICAS
Autor	Luis Fernando Montero Ángel
2022

Reactivos y Muestras: conservación y almacenamiento

Las condiciones generales de conservación tanto de reactivos como de muestras vienen determinadas por la naturaleza y características de estabilidad de cada sustancia o producto. Sea cuál sea el ámbito normativo del producto (medicamentos, alimentación, etc.) es frecuente que ambos sean atemperados a la temperatura del ensayo en concreto en el que participan, y que, en la mayoría de los casos no es otra que la del ambiente del local donde se lleva a cabo. Estas condiciones "normales" suelen coincidir bastante en muchas normativas. Así, la ISO 7520 recomienda como atmósferas "normales" de ensayo, las de 21-25 º C y 45-55 % de HR.

En el caso de muestras de medicamentos, se aplicarán como es lógico sus condiciones de conservación. Por ejemplo, para los medicamentos conservados entre 23 -27 º C, la ICH recomienda que las condiciones del laboratorio se acerquen a dichos valores aunque admiten que una variación de tales valores durante 24 a 48 horas no debe afectar por lo general al porcentaje de degradación del producto/principio activo. Esto es cierto siempre que no se trate de formulaciones con tiempos de semivida de su curva de degradación muy cortos, como los radiofármacos, etc. En cuanto a la USP y la Farmacopea Europea, ambas coinciden en establecer como intervalo de temperaturas para los ensayos "ambiente" el de 15 - 25 º C. 

También muchos reactivos deben conservarse refrigerados, como ciertos patrones, kits, medios de cultivo en microbiología, cepas patógenas, etc.  Las temperaturas más habituales suelen ser -20 º C, -15 º C, de 2-8 º C, y de 1-3 º C. Otras condiciones o requisitos diferentes como "preservar de la humedad", "...de la luz", etc. son indicados por el fabricante en el etiquetado y fichas técnicas correspondientes.

Potencial Redox de Formulaciones

El potencial redox (Eh) es una medida de la tendencia de un sistema reversible a dar o a recibir electrones. Muchas de estas reacciones en medio acuoso son catalizadas por iones hidronio o hidroxilo y por tanto se ven influidas por el pH de la formulación. Las concentraciones de equilibrio de las formas reducida y oxidada se rigen por la conocida ecuación de Nerst, determinando el valor del potencial de oxido-reducción Eh, que puede ser utilizado para desplazar el equilibrio hacia el estado químico del principio activo que más interese en la formulación.

Hay que tener en cuenta que las oxido-reducciones que puede sufrir una fórmula pueden provenir también de los sistemas enzimáticos de oxido-reducción de los microorganismos ya que dichos procesos constituyen su fuente de energía principal. Referidos a la presencia de oxigeno en la formulación, pueden apuntarse unos límites de crecimiento para los microorganismos aerobios entre +350 y +500 mV de potencial redox, entre +100 y +350 mV para los anaerobios facultativos y por debajo de +150 mV para los anaerobios estrictos. Si bien, otros factores de crecimiento deben considerarse. Por ejemplo, ciertos macerados de origen vegetal con valores Eh propicios al crecimiento de microorganismos aerobios, al presentar pH ácido, favorecen el crecimiento de levaduras aerobias y de mohos, principalmente. Aunque es difícil considerar y medir un potencial redox global o conjunto de la fórmula, puede aceptarse a nivel práctico que, en general, el metabolismo bacteriano disminuye el Eh del medio donde se encuentra. 

Los valores óptimos redox bacterianos son dependientes de factores como el pH o la temperatura y a la vez condicionan otros. Así, por lo general, la mayor o menor presencia de oxígeno disuelto en la fórmula (pO2) condiciona directamente los requerimientos de nutrientes y el valor mínimo de actividad acuosa (aw) para la flora contaminante presente.

Casi todas las funciones orgánicas que no se encuentran en estado completamente oxidadas, son susceptibles de degradarse por mecanismos redox. Evitar la oxidación de formas reducidas comúnmente usadas en las formulaciones puede lograrse disminuyendo el pH en muchas ocasiones, y asegurando la ausencia de iones metálicos en el preparado, mediante agentes quelantes o sistemas de filtración especiales. Otras medidas preventivas son, la protección de la luz y la eliminación del oxígeno mediante la desaireación efectiva durante el proceso de elaboración o fabricación del preparado, el uso de atmósferas inertes, o técnicas de arrastre como el burbujeo de nitrógeno. El uso de sustancias antioxidantes como medida inhibitoria de la oxidación, debe apoyarse en todas estas medidas de pre-conservación de la fórmula en cada caso. La mayor parte de sustancias antioxidantes son de naturaleza orgánica tipo fenólico o amino-fenólico, pero estos últimos suelen presentar altas toxicidades. Numerosas sustancias naturales con poder antioxidante son ricas en compuestos fenólicos, como el Guaiacum officinalis, o especias como el tomillo, romero, salvia, cassia, etc. Las sustancias antioxidantes suelen ser liposolubles o muestran una lipofilia equilibrada de interfase, y al igual que ocurre con los conservantes, sus mezclas suelen presentar sinergismo, esto es, mayor efectividad.

Un tipo de degradación oxidativa importante lo constituye el fenómeno de auto-oxidación de lípidos insaturados en presencia de agua y oxígeno, siendo el más común de los procesos oxidativos en preparados químico-farmacéuticos. El mecanismo transcurre a través de radicales peróxidos y es iniciado o activado por la luz, el calor, etc. Son reacciones complejas (varios mecanismos simultáneos) que afectan, además de a lípidos, a muchas otras sustancias químicas insaturadas, como vitaminas, flavonas, implicando por ello a una amplia variedad de componentes de la formulación, como aromas, antibióticos, corticoides, etc. Suele recurrirse a la determinación de la concentración de los peróxidos secundarios formados o índice de peróxidos (I. P.), como indicador del avance de la degradación. La evaluación del estado de auto-oxidación del componente lipídico se realiza determinando el llamado periodo de inducción, mediante el ensayo de SWIFT o con el del Oxigeno Activo. Ambos métodos se basan en que el indice de peróxidos progresa lentamente durante el periodo inicial, llamado de inducción, tras el cual, se produce un aumento brusco de la velocidad de formación de peróxidos, originados por la oxidación auto-catalítica de la sustancia.

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Título	FORMULACIONES FARMACEUTICAS
Autor	Luis Fernando Montero Ángel
2022

Cloruro de Sodio en Medicamentos

El cloruro de sodio es la principal sal sódica utilizada como fuente de iones sodio. Cada gramo de cloruro de sodio equivale aproximadamente a 17,1 mmol de sodio y de cloruro. De forma aproximada 2,54 g de cloruro de sodio equivalen a 1 g de sodio.

Una solución al 0,9 % en agua (0,154 Molal) es isoosmótica y, en la mayoría de los casos, es isotónica con el suero y con las secreciones lagrimales.

NaCl

Peso Molecular = 58,44

CAS - 7647-14-5

HOMEOSTASIA DEL SODIO

El sodio es el principal catión del líquido extracelular, del cual mantiene el volumen y la osmolalidad. Además, participa también en la transmisión nerviosa, la contracción muscular, el equilibrio ácidobásico y la absorción de nutrientes por la célula. La  concentración plasmática de sodio es, en condiciones normales, de 135–145 mmol/l. 

Coeficiente Osmótico vs. Molalidad ClNa a 25º C

La homeostasia de sodio es compleja y está íntimamente relacionada con el equilibrio hídrico. Cualquier cambio en las concentraciones plasmáticas de sodio (osmolalidad) se corrige modificando el volumen extracelular. Este equilibrio se alcanza mediante la secreción e inhibición de la hormona antidiurética (ADH, vasopresina), que es la principal responsable de la excreción renal de agua. El contenido corporal total de sodio se regula mediante la excreción renal, que varía ampliamente según la ingestión en la dieta, interviniendo diversos mecanismos.

La hipernatremia es un incremento anormal de la concentración plasmática de sodio con aumento simultáneo de la osmolalidad plasmática que se asocia generalmente a una reducción de volumen por una deficiente equilibrio de la ingesta de agua con relación a las pérdidas renales o extrarrenales.  Las causas de la hipernatremia pueden ser transtornos de la sed como en el coma o la hipernatremia esencial ; diuresis osmótica, como en la cetoacidosis diabética o tras la administración de manitol ; y pérdidas excesivas de agua, ya sea en el riñón, como en la diabetes insípida o a nivel extrarrenal, como sucede en la diarrea o la sudoración excesiva. 

Las manifestaciones clínicas de la hipernatremia son más graves cuanto más rápido se desarrolle ésta, pudiendo llegar a parálisis respiratoria y coma. Habitualmente, el tratamiento de la hipernatremia requiere restituir el agua, y la administración oral de agua es suficiente para algunos pacientes.

La hipernatremia también puede aparecer tras la ingestión excesiva de sodio por vía oral (aunque no es frecuente) y del uso inapropiado del cloruro de sodio por vía intravenosa.

REQUERIMIENTOS HUMANOS DEL SODIO

El organismo puede adaptarse a un amplio margen en la ingesta mediante el ajuste de la excreción renal a través de factores físicos y hormonales. Las necesidades de sodio pueden incrementarse a corto plazo con el ejercicio o con la exposición a temperaturas ambientales elevadas, hasta que el organismo se ajuste.

El sodio está presente en los alimentos y también se añade en forma de sal durante su preparación, cocción, así como sal de mesa. La ingesta dietética de referencia (RNI) para los adultos publicada en el Reino Unido es de 1.6 g de sodio (70 mmol) / día, que son aproximadamente 4 g de cloruro de sodio. En E.E.U.U. se ha recomendado que se limite la ingesta diaria de sodio a 2,4 g (6 g de cloruro de sodio) o menos. El aporte dietético normalmente excede estas recomendaciones.

INDICACIONES Y ADMINISTRACIÓN ORAL

El cloruro de sodio se utiliza en el tratamiento de las deficiencias de iones sodio y cloruro en enfermedades con pérdidas salinas. Las soluciones de cloruro de sodio se utilizan como fuente de cloruro de sodio y de agua para hidratación. Cada gramo de cloruro de sodio contiene 394 mg de sodio (17,1 mEq). La dosis restitutiva habitual de cloruro de sodio por vía oral en enfermedades con pérdidas salinas crónicas es de aproximadamente 2,4 a 4,8 g / día, en forma de un preparado de liberación modificada, acompañado por un aporte hídrico adecuado. 

Los suplementos orales se usan también para prevenir los calambres musculares durante la hemodiálisis periódica. Las soluciones que contienen cloruro de sodio y glucosa, normalmente con electrolitos adicionales, se utilizan para la rehidratación oral en la diarrea aguda.

Entre otras indicaciones, la solución de cloruro de sodio al 0,9 %, al ser isotónica, es un líquido útil para irrigaciones estériles, por ejemplo del ojo o la vejiga, y la piel en general, o la limpieza de heridas. La concentración al 0,9 % también se utiliza ampliamente como vehículo o diluyente para la administración parenteral de otros fármacos. Las soluciones de cloruro de sodio no deben utilizarse para inducir la emesis. Esta practica es peligrosa y se han registrado muertes producidas por la hipernatremia.

El cloruro de sodio (Natrium muriaticum ; Nat. Mur.) se utiliza en medicina homeopática (German Homoeopathic Pharmacopoeia : « Natrium Chloratum 10 % (D1) » ; Formulaire National FranÇaise : « Soluté injectable de chlorure de sodium à 0,9 %, à 10 % »). Se emplea también en ocasiones como excipiente en cápsulas y comprimidos. Las siguientes formas farmacéuticas para uso oral, son descritas en la BP : « Sodium Chloride Solution », « Sodium Chloride Tablets » ; y en USP : « Sodium Cholride and Dextrose Tablets », « Sodium Chloride Tablets », « Sodium Chloride Tablets for Solution ».

FARMACOCINÉTICA

El cloruro de sodio se absorbe bien en el tubo digestivo. El exceso de sodio se excreta principalmente por el riñón, y se eliminan pequeñas cantidades en las heces y el sudor.

PRECAUCIONES

Las sales de sodio se deben administrar con precaución a pacientes con hipertensión, insuficiencia cardíaca, edema pulmonar o periférico, deterioro en la función renal, preclampsia, u otras afecciones asociadas a la retención de sodio. Cuando los suplementos de sodio se administran por vía oral, debe mantenerse un aporte hídrico adecuado. Los comprimidos de liberación sostenida no deben administrarse a pacientes con trastornos digestivos asociados a estenosis o divertículos debido al riesgo de obstrucción.

EFECTOS ADVERSOS

Los efectos adversos de las sales de sodio, como el cloruro de sodio, se atribuyen a los desequilibrios electrolíticos por un exceso de sodio. La retención de un exceso de sodio en el organismo se produce normalmente cuando la excreción renal de sodio es defectuosa. 

La hipernatremia (aumento de la osmolalidad del plasma) suele relacionarse al aporte de agua insuficiente, o a las pérdidas de agua excesivas. Se presenta en raras ocasiones tras la administración de dosis terapéuticas de cloruro de sodio, pero también se ha producido con la utilización de solución salina hipertónica para inducir la emesis o para el lavado gástrico. El efecto más grave de la hipernatremia es la deshidratación del cerebro.


Los efectos digestivos asociados a la ingestión oral aguda de soluciones hipertónicas o de cantidades excesivas de cloruro de sodio incluyen náuseas, vómitos, diarrea y cólicos. La administración excesiva de sales de cloruro de sodio, puede provocar una pérdida de bicarbonato produciendo acidosis. Para el tratamiento de los efectos adversos en pacientes con un exceso de sodio discreto, la administración oral de agua y la restricción en la ingesta de sodio, es suficiente.