Toxicidad de los Excipientes || Toxicity of the Exicipients

Abstract
The specifications of toxins and residues are difficult to know and control adequately. Besides the active substances, the numerous substances and chemical species that integrate the composition of a product, hide numerous problems of safety that they must be avoided or minimized. The term exicipient to include to emulgentes, oil, antioxidant, sweeteners, colourings and preserving, between others. The toxicity of these substances appears frequently as a reaction of hypersensitivity, of toxic direct action or of adverse indirect reaction. The group of the colourings is the most studied, due to the adverse reactions that they provoke. At present, the most used colourings are those of synthesis. There must respect the daily admissible doses established for this one type of products for the Scientific Committee of the FAO/OMS for the human nourishment (CCAH), known as IDA (Daily Admissible Ingestion). In the attached picture there are gathered those colourings that with more frequency cause reactions of sensitization or another type of adverse reactions, the majority of the times attributed to the medicines that contain it. It is necessary to consider besides, the supports or helping technological used in the manufacture of the additive, since in occasions are used substances with potential allergen, as caseins, lactose, etc. The list of substances of potential allergen, it is published by the World Organization of the Health, across the International Union of Societies of Immunology (IUIS), using a systematical nomenclature of the proteins allergens sustained in Linneo's system. The perfums, they occupy the second place in the ranking of desencadenantes of dermatitis of contact, behind the nickel, due to the usual complexity of their compositions. The list IS26 of hackneyed allergens (Ingredient Sensitive) initiated in the nineties by the cosmetic European regulation, to limit the concentration of substances contained habitually in the perfumes. In a wide sense, the legislative frame on chemical substances in the European Union was totally reformed by the Regulation (CE) Nº 1907/2006 relatively to the record, evaluation, authorization and restriction of the substances and chemical mixtures. Acquaintance like regulation REACH (Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals), came into force on June 1, 2007, and establishes the obligation to register all the chemical substances that are commercialized inside the territory of the European Union.

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Dentro de las especificaciones químicas de las formulaciones farmacéuticas, el grupo de tóxicos y residuos es en muchas ocasiones difícil de conocer y controlar adecuadamente. Estando normalmente las sustancias activas mucho mejor caracterizadas y aseguradas, las numerosas sustancias que integran la composición del producto, esconden no pocos problemas de seguridad derivados que deben ser estudiados y evitados o minimizados. El término excipiente de la Ley del Medicamento, hoy Ley de Garantías y Uso Racional del Medicamento, categoriza de forma particular este tipo de sustancias, entre las que se encuentran emulgentes, aceites, antioxidantes, edulcorantes, colorantes y conservantes, entre otros. La toxicidad de estas sustancias se presenta frecuentemente como una reacción de hipersensibilidad, de acción tóxica directa o de reacción adversa indirecta. El grupo de los colorantes es, en este sentido, el más estudiado, debido a las reacciones adversas que provocan.

En cuanto a su naturaleza y origen, en la actualidad, los colorantes más utilizados son los de síntesis, cuyas fórmulas químicas son muy variadas, al igual que ocurre con los naturales menos estables y más sensibles al medio externo. Deben respetarse las dosis diarias admisibles establecidas para éste tipo de productos, por el Comité Científico de la FAO/OMS para la alimentación humana (CCAH), conocidas como IDA (Ingesta Diaria Admisible). El Comité establece distintos códigos IDA para todos los aditivos utilizados en alimentación, según su estado de evaluación en el que se encuentren. Todos los aditivos usados en alimentación humana, se identifican por un código internacional, asignado por el CCAH. Los colorantes, además, se identifican también por su número de C.I. (Colour Index : Society of Dyers and Colourists), o por su número CEE, entre otros. En el cuadro adjunto se recogen aquellos colorantes que con más frecuencia causan reacciones de sensibilización u otro tipo de reacciones adversas, la mayoría de las veces atribuidas a los medicamentos que la contienen.

El perfil toxicológico de cualquier sustancia usada en alimentación como aditivo, puede consultarse en los listados del CCAH. Hay que tener en cuenta también los soportes o coadyuvantes tecnológicos empleados en la fabricación del aditivo, ya que en ocasiones se emplean productos con potencial alergénico, como caseínas, lactosa, etc.  Por otro lado, el denominado « Principio de Seguridad Alimentaria » establecido por el Reglamento (CE) Nº 178/2002, establece la obligatoriedad de declarar en el etiquetado de productos alimentarios, incluso las cantidades traza de sustancias consideradas alérgenos, aunque no hayan sido añadidos intencionadamente al producto. La lista de sustancias de potencial alergénico, tanto dentro como fuera del ámbito alimentario es amplia y la publica la Organización Mundial de la Salud, a través de la Unión Internacional de Sociedades de Inmunología (IUIS), utilizando una nomenclatura sistemática de las proteínas alergénicas basada en el sistema de Linneo.

Desde su creación en 1984, la subcomisión encargada mantiene una base de datos de alérgenos aprobados y reconocidos oficialmente que puede consultarse públicamente a través de su página web (BASE DATOS "IUIS" DE LA OMS). Ninguna otra forma o sistema de nomenclatura de alergenos es reconocida por la OMS o el IUIS.

En las preparaciones de uso tópico, la mayor parte de reacciones alérgicas son reacciones dérmicas causadas por alergenos de contacto. En cuanto a los colorantes, se prefieren colorantes de tipo inorgánico para estos productos, reforzando con lacas solo cuando sea necesario. Los perfumes, ocupan el segundo lugar en el ranking de desencadenantes de dermatitis de contacto, por detrás del níquel, debido a la usual complejidad de sus composiciones. La lista IS26 de alergenos tópicos (Ingredient Sensitive) iniciada en los años noventa por la reglamentación cosmética europea, limita la concentración de sustancias contenidas habitualmente en los perfumes.

En la práctica, el número de especies químicas que pueden ser utilizadas en la formulación farmacéutica, no sólo medicamentosa, sino también cosmética, dietética, etc. es muy elevado. La seguridad tanto humana como ambiental de dichos excipientes debe quedar garantizada. En éste sentido, el marco legislativo sobre sustancias químicas comercializadas en la Unión Europea fue totalmente reformado por el Reglamento (CE) Nº 1907/2006 relativo al registro, evaluación, autorización y restricción de las sustancias y mezclas químicas, conocido como reglamento REACH (Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals), y que entró en vigor el 1 de junio de 2007. Su principal objetivo es garantizar un alto nivel de protección de la salud humana y el medio ambiente, y para ello, introduce la obligación de efectuar un registro de todas las sustancias químicas que se comercializan dentro del territorio de la Unión Europea (PORTAL DE INFORMACIÓN REACH). A partir de su entrada en vigor, no es posible comercializar ninguna sustancia que no se encuentre registrada y/o autorizada.

Finalmente, la toxicidad del preparado acondicionado para su uso, también puede sobrevenir por ciertos productos de degradación, originados a partir de su propia composición. Pero, puesto que en las condiciones de conservación que finalmente se establezcan tras los ensayos de estabilidad, quedan teóricamente bajo control todos los factores que afectan a la estabilidad física, química, microbiológica y de sustancia activa del producto, puede inferirse que no se producirá aumento de toxicidad por sustancias de degradación en el mismo. Esto no es cierto si, para el periodo de caducidad establecido, se aceptara una variación estadísticamente demostrada de alguno de los atributos químicos o de sustancia activa, en cuyo caso, los límites de aceptación deberían establecerse en base a datos de toxicidad obtenidos fehacientemente (para fármacos nuevos, según la ICH Q5C, obtenidos de ensayos clínicos o preclínicos).

Ver aquí "Perfil de Indicadores de Estabilidad"
Ver aquí "Toxicidad y residuos de origen vegetal"

Absorción Dérmica en Seguridad de Cosméticos

Aunque los productos cosméticos terminados sean sometidos en determinados casos a estudios clínicos en voluntarios, de “tolerancia” y/o “eficacia", la "seguridad" del producto debe quedar demostrada en base al estudio de los ingredientes. Las características y estado de la piel determinan el que se favorezca o dificulte la absorción y eficacia de los activos de la formulación, pero de igual manera el posible efecto tóxico de ciertos componentes. Las intoxicaciones debidas a cosméticos suponen aproximadamente un 5 % de las registradas a nivel europeo, siendo la mayoría debidas a un "uso indebido" en niños de 0 -2 años. Entre los requerimientos toxicológicos considerados básicos para la evaluación de la toxicidad de ingredientes cosméticos, se encuentra el de Absorción Dérmica o Percutánea.

Si un ingrediente cosmético no se absorbe y no alcanza la capa basal de la epidermis, los ensayos de toxicidad de tipo sistémico como Mutagenicidad, Genotoxicidad, Alteraciones en la Reproducción, Alteraciones Endocrinas, Toxicidad en órganos dianas, Toxicidad aguda, Toxicidad a dosis repetidas y Toxicocinética, no tienen interés. Por lo mismo, en fórmulas cosméticas con ingredientes potencialmente tóxicos, el único camino para garantizar su seguridad es demostrar su escasa penetración a partir de datos conocidos o mediante un ensayo de Absorción Dérmica. En general se consideran características favorables a la absorción, un peso molecular inferior a 500 daltons y un balance hidro-lipófilo de la molécula afín al del estrato córneo de la epidermis. Además, determinados ingredientes como el etanol, los tensiactivos, polioles como el propilenglicol, etc., pueden favorecer la absorción de ingredientes potencialmente tóxicos, lo que obliga a la confirmación mediante ensayos sobre el producto final. 

El nuevo Reglamento Europeo de Cosméticos CE 1223/2009 prohibió las evaluaciones de toxicidad de productos e ingredientes cosméticos por medio de la experimentación animal, admitiendo como procedimientos válidos de evaluación "in vitro" los establecidos por el Reglamento 440/2008 (métodos REACH) y otros alternativos que se vayan incorporando en el futuro. Dentro del marco legal REACH para sustancias químicas en general implantado en la UE, el Reglamento 440 recoge y describe en nueve categorías, todos los ensayos físicos, quimicos, de toxicidad, y de ecotoxicidad que interesan para evaluar el peligro de las sustancias y son los que se usan para evaluar la seguridad de ingredientes cosméticos nuevos, nuevos medicamentos,  plaguicidas (biocidas), aditivos alimentarios, etc. De los 45 ensayos de Toxicidad, Mutagenicidad y Genotoxicidad recogidos en el Reglamento, en torno a 10 son ensayos "In Vitro", aunque sólo 4 son aplicables a Productos Terminados: Corrosividad, Irritación, Absorción Dérmica (referencia B.45, con piel estirpada o reconstituida humana o de cerdo ) y Toxicidad Fotoinducida.

Para la determinación in vitro de la absorción dérmica la OECD publicó sendas guías en 2004 y 2011. El ensayo se realiza mediante Células de Franz (ver figura). La temperatura del ensayo debe corresponder a la fisiológica de la piel, es decir 32ºC, aunque muchos otros factores están sin determinar en el método y guías indicadas, como el tipo de epidermis (membrana), las condiciones de simulación de la circulación sistémica, etc.

               
              Célula de Franz

El tratamiento matemático de los datos de las cantidades acumuladas en el depósito receptor frente al tiempo, permite conocer el flujo de la formulación y predecir la penetración diaria a través de la epidermis viva, en un área determinada. Esta técnica es estudiada y desarrollada desde hace años por el Departamento de Farmacia y Tecnología farmacéutica de la Facultad de Farmacia de Valencia (España).

Los ensayos de Absorción Dérmica In Vitro, tanto de ingredientes como de productos terminados, cobran una especial relevancia en cosméticos potencialmente peligrosos como tatuajes, tintes capilares permanentes, productos para el cuidado de las uñas, uñas artificiales, colonias y alcohólicos en general (enjuages bucales, etc..), productos con Flúor, productos con nanomateriales (protectores solares, dentífricos..), así como para ingredientes con potencial fotosensibilizante, cuyo efecto se produce sólo si la sustancia se absorbe en una concentración suficiente. Para estos ingredientes la FDA establece que cuando una fórmula tópica absorbe UVA-UVB entre 290-700 nm y se modifica o añade un vehículo o excipiente que puede incrementar la absorción de la fórmula, deberá reevaluarse la fototoxicidad del preparado.

El Alcohol Etílico en las formulaciones || Ethanol in formulations

Abstract
Ethanol intervenes in the production of a high number of products how active principle, thinner or helpingly of the manufacture, cleanlinesses and / or disinfections of materials and equipments. Being a raw material normally submitted to state taxes by their derivation to the food sector of the Alcoholic Drinks, traditionally it has existed on the market under two fiscal different types, the pure ethanol with tax reverberated (acquaintance like " use of mouth ") of high cost, and the ethanol treated ("mark") for fiscal warehouses by means of substances destined to spoil their organoleptic properties and to avoid their fraudulent entry in the food area (" external use "). Both types present besides the variability derived from natural or synthetic origin and from the different concentration or alcoholic degree with which they are commercialized. Besides the repercussion that the possible indicators could have in the quality and stability of the formulation, it must be considered the proper origin of the raw material. The Ethanol of major purity is the obtained one for rectification (double distillation) of the product of the fermentation of the molasses of beet or of the cane of azucar, or of the wine. In the rectified ethanol, pollutants' level as the methanol, and others Superiors (4-metyl-2-penthanol, isopropanol, etc ...) is very low. Other types as the "distilled ones", or "heads and tails ones", they are not certainly advisable for formulations because of their minor wealth in ethanol and their high content in contaminants. These pollutants it award strange smells of the raw material and are more adapted for chemical formulations but not sanitary type. The analytical specifications of the ethanol rectified inside the Economic European Space, are detailed in the Regulation CEE N º 2179/83 of July 25, 1983, about distillation of wines and by-products and the testing methods in the Regulation (CEE) n ° 2009/92 of the Commission, of July 20, 1992. The analytical profile is more extensive and in some more rigorous than parameters established by European Pharmacopeia and can be taken as a reference by complete guarantee.

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El uso del Alcohol Etílico en formulaciones es muy amplio, interviniendo en la elaboración de un buen número de productos sea como principio activo, diluyente o coadyuvante de la fabricación, limpiezas y/o desinfecciones de materiales y equipos. Siendo una materia prima normalmente sometida a impuestos estatales por su derivación al sector alimentario de las Bebidas Alcohólicas, tradicionalmente ha podido encontrarse en el mercado bajo dos tipos fiscales distintos, el etanol puro con impuesto repercutido (conocido como “uso de boca”) y de elevado coste, y el etanol tratado por depósitos fiscales autorizados mediante sustancias o marcadores destinados a desvirtuar sus propiedades organolépticas con objeto de impedir su entrada fraudulenta en el ámbito alimentario (conocido como “uso externo”). Ambos tipos presentan además la variabilidad derivada de su origen natural o sintético y de la diferente concentración o grado alcohólico con que se comercialicen.

En España los tipos de Alcohol Etílico se definieron por vez primera en la Ley de 2 de diciembre de 1970, núm. 25/70 de Estatuto del vino, la viña y alcoholes, que regulaba  también su fabricación y algunos análisis. Posteriormente la Orden de 23 de diciembre de 1980 de Hacienda aprobaba los primeros "indicadores o marcadores" autorizados para ser añadidos al etanol, aprobándose tres tipos de desnaturalización, la primera con Benzoato de Denatonium (Bitrex) a 10 ppm, la segunda con una mezcla de Ftalato de Dietilo al 0,3 % y Bitrex a 2 ppm, y el tercer grupo con metiletilcetona (2-butanona). Tales marcadores conllevan una desventaja para el formulador ya que pueden interactuar con otros componentes modificando el perfil de estabilidad del preparado. La Orden también preveía que en casos excepcionales, podría ser autorizado un indicador propuesto por el propio del fabricante, lo que ha sido utilizado con ventaja por ciertos fabricantes de productos cosméticos en las últimas décadas, buscando evitar la alteración del perfume originado por los desnaturalizantes sustituyéndolos por moléculas más afines a aquel.

Posteriormente, la Ley 38/1992 de Impuestos especiales y la Orden de 12 de julio de 1993 sobre normas de gestión de los impuestos especiales de Hacienda, redefinirían las concentraciones de los indicadores citados, diferenciando además dentro del etanol “marcado” dos categorías fiscales en función de la concentración y tipos de marcadores utilizados: El alcohol etílico “totalmente desnaturalizado" y el “parcialmente desnaturalizado". Así, los marcadores establecidos fueron (O. 12-7-1993; apartado 9.1):

1.   Alcohol totalmente desnaturalizado: Bitrex 0,001 % p/v + Metiletilcetona 2 % v/v + Azul de Metileno 0,0002 % p/v.

2.  Alcohol parcialmente desnaturalizado: Bitrex 0,01 % p/v,  o “Ftalato  de dietilo 0,3 % + Bitrex 2 ppm” o Metiletilcetona 1,25 % v/v (a elegir uno de los tres).

El Real Decreto 1165/1995 de 7 de julio, en su CAPÍTULO VI, desarrolla y amplía las consideraciones de utilización de los tipos de alcohol "parcialmente" y "totalmente" desnaturalizado, así como la exención del impuesto del Alcohol Etílico sin marcar para su uso en fabricación de medicamentos, etc.

En preparaciones de tipo sanitario no exentas del impuesto, el Alcohol Etílico “con indicador” más utilizado en España es el "parcialmente desnaturalizado" por razones obvias de composición, siendo su destino el sector cosmético y en el de los desinfectantes de gran consumo principalmente. El "Alcohol de 96º desinfectante" de gran consumo salió del ámbito regulatorio de los medicamentos primero como producto químico, luego registrado como desodorante cosmético, posteriormente como biocida, y finalmente como "desinfectante para pieles sanas" según registro otorgado por la AEMPS con la codificación "DES". Este tipo de productos se formulan casi exclusivamente con una base de Alcohol de 96º parc. desnaturalizado y una sustancia reforzante de la acción antiséptica tipo amonio cuaternario, etc. No sólo en el sector del gran consumo, sino que, a nivel hospitalario y en centros de salud, el alcohol etílico "medicamento" fue sustituido paulatinamente por estos tipos de menor coste para la cura de heridas o desinfecciones. Otro producto de gran difusión en los últimos años, formulado con etanol desnaturalizado, es el Gel hidro-alcohólico para el lavado higiénico de manos, tan difundido por Sanidad durante la pasada epidemia de Gripe A. Los Geles hidro-alcohólicos fueron recomendados por la asociación hospitalaria americana como sustitutos de los Jabones desinfectantes tradicionalmente usados para el control de contagios inter-pacientes. Los Geles hidro-alcohólicos son aplicados también con éxito en el sector de hostelería, comedores colectivos, etc.

Además de la repercusión que los posibles indicadores puedan tener en la calidad y estabilidad de la formulación, debe considerarse el origen de la materia prima como tal. El Alcohol Etílico o Etanol de mayor pureza es el obtenido por rectificación (doble destilación) del producto de fermentación de las melazas de remolacha o de caña, o bien del vino. Así rectificado, su nivel de contaminantes como el metanol, ú otros alcoholes superiores (4-metil-2-pentanol, isopropanol, etc...) es muy baja. Otros tipos como los “destilados”, o de “cabezas y colas” y otros, no son ciertamente recomendables para formulaciones dada su menor riqueza en etanol y su elevado contenido en alcoholes superiores (colas) y alcoholes primarios o aldehídos (cabezas). Estos contaminantes le confieren olores extraños a la materia prima y son más adecuados para formulaciones químicas no sanitarias.

No debe utilizarse el ensayo de grado alcohólico (aerometría) del Alcohol Etílico como indicador de la riqueza en etanol de estos de menor calidad ya que en realidad la aerometría es una medición de la densidad del producto y por tanto sólo es correlacionable con el porcentaje v/v de etanol (Grado Alcohólico º G. L.), en el caso de Alcoholes Etílicos de elevada pureza. Un alcohol de cabezas y colas con una riqueza del 60 % v/v o menor puede presentar la misma densidad que otro de riqueza 95 % v/v (º G. L.) mucho más puro, debido a la proporción de “cabezas” y “colas” que contenga.

Las especificaciones analíticas del alcohol etílico “rectificado” dentro del Espacio Económico Europeo (grado alcohólico, metanol, alcoholes superiores, bases nitrogenadas volátiles, esteres, aldehídos, etc...), se recogieron por primera vez en el Reglamento CEE Nº 2179/83 de 25 de julio de 1983 sobre destilación de vinos y subproductos y los métodos de ensayo en el Reglamento (CEE) n° 2009/92 de la Comisión, de 20 de julio de 1992, por el que se establecen los métodos comunitarios de análisis del alcohol etílico de origen agrícola utilizado en la elaboración de bebidas espirituosas, vinos aromatizados, bebidas aromatizadas a base de vino y cócteles aromatizados de productos vitivinícolas. El perfil analítico es más extenso y en algunos parámetros más riguroso que el establecido por la Farmacopea Europea y puede ser tomado como referencia con completa garantía. Frente al natural, existe un Alcohol Etílico obtenido por síntesis química, cuya calidad puede equipararse en general al rectificado de vino o melazas, pero se acompañan de un residuo de benceno, que no existe en el natural.

Debe tenerse en cuenta que tanto las especificaciones de ensayo oficiales mencionadas como las fichas de seguridad del etanol en origen, hacen referencia al Alcohol Etílico sin marcar y que por tanto ciertos parámetros analíticos resultarán desvirtuados siempre después de la desnaturalización. Este es el caso también de las especificaciones de calidad del Alcohol Etílico para uso cosmético contenidas en las normas UNE 84070-84072-84073-84074-84075-84077 y 84078. Desgraciadamente, la norma UNE 84076 para “Cuantificación de mezclas de alcohol etílico de síntesis y de fermentación por el Método radiométrico”, está actualmente anulada.