Antioxidantes en formulación

Entre las incompatibilidades de tipo químico que podemos esperar de forma más o menos predecible durante el diseño de formulaciones deben consignarse las de tipo ácido-base, catión-anión, oxidante-reductor, aminas-carbonilo, hidrólisis ácida y formación de eutécticos. La oxidación de formulaciones es un caso particularmente importante debido a que casi todas las funciones orgánicas que no se encuentran en estado completamente oxidado son susceptibles de degradarse por dicha vía como los grupos carboxilo, sulfónico, etc. Las alteraciones por oxidación están influidas por multitud de factores, como el pH, la temperatura, la humedad, los catalizadores presentes, etc. 

El propio oxígeno molecular disuelto en la fórmula es responsable de fenómenos de auto-oxidación en cadena que sufren algunos grupos funcionales como el carbonilo, el doble enlace, etc. y que transcurre a través de la formación de radicales libres propagadores. También los aldehídos se oxidan a través de un mecanismo de radicales intermedios, en el que el oxígeno molecular reacciona directamente con el aldehído, siendo la luz responsable de la formación radicalaria. En el caso de las cetonas la oxidación es menos frecuente, ya que suele requerirse temperaturas superiores a 100º C. Igual ocurre con la mayoría de compuestos saturados que sólo sufren procesos oxidativos a altas temperaturas. Los sistemas poliinsaturados no conjugados presentes en muchos excipientes de naturaleza  lipídica  presentan sin embargo velocidades de oxidación muy rápidas.

Para controlar esta fuente de inestabilidad se recurre a sustancias que, por su capacidad reductora, interrumpen la actividad de los radicales intermedios. Los denominados "antioxidantes" se utilizan a dosis bajas y son sinérgicos con ciertas sustancias ácidas. Su efectividad en procesos de auto-oxidación es nula si el producto ha rebasado el denominado periodo de inducción inicial.

Precursores de ac. dehidroascórbico	Acido ascórbico, ascorbato sódico y cálcico, palmitato de ascorbilo
Sulfitos reductores	Anhídrido sulfuroso, sulfitos, bisulfitos, metabisulfitos, ac. tiodipropiónico, disulfuros de tetralquiltiouramo, etc.
Secuestrantes de metales	Acido cítrico, ac. fosfórico, sal sódica del ácido etilendiaminotetracético (EDTA Na2)

Grupos principales de sustancias antioxidantes

La mayor parte de sustancias antioxidantes son de naturaleza orgánica tipo fenólico o amino-fenólico y suelen ser liposolubles o muestran una lipofilia equilibrada de interfase. Los antioxidantes secundarios o "indirectos", no tienen propiedades antioxidantes por sí mismos, pero exaltan el poder de los antioxidantes en su presencia. Por otro lado, los agentes quelantes impiden el efecto catalítico de los metales, al secuestrarlos químicamente. Los pro-oxidantes metálicos que forman parte de estructuras complejas orgánicas de la formulación no son afectados por estos agentes quelantes. De hecho, muchos de los antioxidantes no fenólicos son en realidad agentes quelantes, como el ácido ascórbico y los ésteres de ascorbilo, especialmente eficaces en aceites vegetales.

La solubilidad del antioxidante debe adecuarse a la naturaleza hidrófila o lipófila de la fase a la que va destinado. Algunos de los anti-oxidantes más conocidos son el Sulfito sódico, Sulfito ácido de Na, Metabisulfito sódico, Ac. L-ascórbico, Palmitato de ascorbilo, Galato de propilo, a-Tocoferol sintético, Lecitina, BHA y el BHT.

Los tocoferoles tienen efecto antioxidante en grasas animales y sus ácidos grasos destilados especialmente en presencia de reforzantes como el ácido cítrico o el ácido fosfórico, pero muestran poca efectividad en aceites vegetales. Los galatos constituyen una de las clases más importantes de antioxidantes, siendo muy utilizados en cosmética. Son muy efectivos en grasas animales y muestran igualmente sinergismo con el ácido cítrico. A concentraciones entre 0,01-0,1 %, el galato de propilo es superior al tocoferol o la lecitina en la preservación de aceites vegetales. El BHT es ampliamente utilizado en ácidos grasos y aceites vegetales y algunas materias primas pueden llevarlo ya incorporado por criterio del fabricante. Suele utilizarse en combinación con algún secuestrante apropiado, es estable a la temperatura y no presenta el típico olor fenólico. El BHA, por su menor potencia, suele utilizarse en mezclas sinérgicas con ésteres de galatos, en la preservación eficaz de aceites animales, vegetales y de ésteres grasos. No es sinérgico con el BHT, pero sí con ciertas aminas como la prolina.

En general, el efecto de cualquier antioxidante puede mejorarse con la adición de un secuestrante adecuado que disminuya las reacciones de iniciación. Antes de incrementar la concentración de antioxidante, debe siempre considerarse en este sentido, los ácidos cítrico, fosfórico, tartárico y EDTA.

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	FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
	(Capítulo 1: Fuentes de Inestabilidad de Formulaciones)
	2022

Potencial Redox de Formulaciones

El potencial redox (Eh) es una medida de la tendencia de un sistema reversible a dar o a recibir electrones. Muchas de estas reacciones en medio acuoso son catalizadas por iones hidronio o hidroxilo y por tanto se ven influidas por el pH de la formulación. Las concentraciones de equilibrio de las formas reducida y oxidada se rigen por la conocida ecuación de Nerst, determinando el valor del potencial de oxido-reducción Eh, que puede ser utilizado para desplazar el equilibrio hacia el estado químico del principio activo que más interese en la formulación.

Hay que tener en cuenta que las oxido-reducciones que puede sufrir una fórmula pueden provenir también de los sistemas enzimáticos de oxido-reducción de los microorganismos ya que dichos procesos constituyen su fuente de energía principal. Referidos a la presencia de oxigeno en la formulación, pueden apuntarse unos límites de crecimiento para los microorganismos aerobios entre +350 y +500 mV de potencial redox, entre +100 y +350 mV para los anaerobios facultativos y por debajo de +150 mV para los anaerobios estrictos. Si bien, otros factores de crecimiento deben considerarse. Por ejemplo, ciertos macerados de origen vegetal con valores Eh propicios al crecimiento de microorganismos aerobios, al presentar pH ácido, favorecen el crecimiento de levaduras aerobias y de mohos, principalmente. Aunque es difícil considerar y medir un potencial redox global o conjunto de la fórmula, puede aceptarse a nivel práctico que, en general, el metabolismo bacteriano disminuye el Eh del medio donde se encuentra. 

Los valores óptimos redox bacterianos son dependientes de factores como el pH o la temperatura y a la vez condicionan otros. Así, por lo general, la mayor o menor presencia de oxígeno disuelto en la fórmula (pO2) condiciona directamente los requerimientos de nutrientes y el valor mínimo de actividad acuosa (aw) para la flora contaminante presente.

Casi todas las funciones orgánicas que no se encuentran en estado completamente oxidadas, son susceptibles de degradarse por mecanismos redox. Evitar la oxidación de formas reducidas comúnmente usadas en las formulaciones puede lograrse disminuyendo el pH en muchas ocasiones, y asegurando la ausencia de iones metálicos en el preparado, mediante agentes quelantes o sistemas de filtración especiales. Otras medidas preventivas son, la protección de la luz y la eliminación del oxígeno mediante la desaireación efectiva durante el proceso de elaboración o fabricación del preparado, el uso de atmósferas inertes, o técnicas de arrastre como el burbujeo de nitrógeno. El uso de sustancias antioxidantes como medida inhibitoria de la oxidación, debe apoyarse en todas estas medidas de pre-conservación de la fórmula en cada caso. La mayor parte de sustancias antioxidantes son de naturaleza orgánica tipo fenólico o amino-fenólico, pero estos últimos suelen presentar altas toxicidades. Numerosas sustancias naturales con poder antioxidante son ricas en compuestos fenólicos, como el Guaiacum officinalis, o especias como el tomillo, romero, salvia, cassia, etc. Las sustancias antioxidantes suelen ser liposolubles o muestran una lipofilia equilibrada de interfase, y al igual que ocurre con los conservantes, sus mezclas suelen presentar sinergismo, esto es, mayor efectividad.

Un tipo de degradación oxidativa importante lo constituye el fenómeno de auto-oxidación de lípidos insaturados en presencia de agua y oxígeno, siendo el más común de los procesos oxidativos en preparados químico-farmacéuticos. El mecanismo transcurre a través de radicales peróxidos y es iniciado o activado por la luz, el calor, etc. Son reacciones complejas (varios mecanismos simultáneos) que afectan, además de a lípidos, a muchas otras sustancias químicas insaturadas, como vitaminas, flavonas, implicando por ello a una amplia variedad de componentes de la formulación, como aromas, antibióticos, corticoides, etc. Suele recurrirse a la determinación de la concentración de los peróxidos secundarios formados o índice de peróxidos (I. P.), como indicador del avance de la degradación. La evaluación del estado de auto-oxidación del componente lipídico se realiza determinando el llamado periodo de inducción, mediante el ensayo de SWIFT o con el del Oxigeno Activo. Ambos métodos se basan en que el indice de peróxidos progresa lentamente durante el periodo inicial, llamado de inducción, tras el cual, se produce un aumento brusco de la velocidad de formación de peróxidos, originados por la oxidación auto-catalítica de la sustancia.

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Título	FORMULACIONES FARMACEUTICAS
Autor	Luis Fernando Montero Ángel
2022

Toxicidad y residuos en materias primas de origen vegetal

Normalmente, las especificaciones y criterios de aceptación de materias primas y sustancias activas vienen descritas en monografías oficiales, o en su defecto, por el propio fabricante que las documenta a través del boletín o certificado de análisis correspondiente. Si la materia es de origen natural, debe vigilarse especialmente la variabilidad de dichas especificaciones, y en el caso de principios activos, la calidad debe estar perfectamente caracterizada, tanto cualitativa como cuantitativamente. Además de las ausencia de elementos extraños, pureza, falsificación y otros criterios de control, la ausencia de tóxicos y residuos debe estar garantizada.

Con relación a las materias primas de origen vegetal, existen riesgos tóxicos derivados de la propia composición y naturaleza química de la especie vegetal en cuestión, como pueden ser el contenido en alcaloides, hidracinas con actividad cancerígena, fotosensibilizantes o ciertos polifenoles inductores cancerígenos entre otros (ver tabla). Además hay que considerar las micotoxinas producidas por mohos del género Aspergillus, Penicillum y Fusarium principalmente, que pueden tener efectos mutágenos, cancerígenos, neurotóxicos, etc.

Alcaloides	Glicirrizina, Coniina, Solanina
Cancerígenos	Hidracinas, Furocumarinas, Safrol, Estragol, Catecol
Estrogénicos	Genestina, Cumestrol, Zearolenona
Aminoácidos tóxicos	Latirismo
Hemaglutininas o Lectinas	Ricina, Fitohemaglutininas
Toxinas	Amatoxinas, Orellanina, Coprina

Destacan desde luego las aflatoxinas producidas por el género Aspergillus, que se vigilan especialmente en oleaginosas, sus harinas, piensos animales derivados del maíz, y en leche y huevos, contaminados a través de los piensos. El Reglamento Europeo 401/2006, establece los métodos de muestreo y de análisis para el control oficial del contenido en aflatoxinas, ocratoxina A, patulina y micotoxinas del Fusarium.

Por otro lado, el riesgo toxicológico puede deberse a la permanencia de residuos de sustancias ajenas a la propia materia vegetal, como los Fitosanitarios y sus metabolitos. Sus efectos a largo plazo son debidos a la acumulación en tejidos grasos de las moléculas activas como tales y de sus metabolitos primarios, ambos de naturaleza lipófila. Los límites y métodos de ensayo de pesticidas en drogas y preparaciones vegetales, se recogen en la Farmacopea, de forma no exhaustiva.

El Reglamento (UE) 396/2005 y sus versiones consolidadas, recoge los límites máximos de residuos de plaguicidas (LMRs) en alimentos y piensos de origen vegetal y animal. El establecimiento legal de los LMRs es paulatino y no abarca al total de moléculas y/o metabolitos posibles. Dentro del marco europeo, cuando un producto no dispone de un LMR comunitario, debe aplicarse el límite del país importador. Los programas de vigilancia establecidos en Europa, detectan en productos frescos, entre un 3-8 % de incumplimiento de estos límites por término medio, aunque la exposición humana, en general, está por debajo de los niveles de ingesta diaria admitida, para este tipo de productos.

Los Biocidas fueron agrupados bajo una denominación común por la Directiva 98/8/CE del Parlamento Europeo, e incluyen numerosas sustancias utilizadas para el control de plagas, además de otras aceptadas tradicionalmente en la horticultura, industria alimentaria, hospitales o en el hogar, para el control del crecimiento microbiano.

DIRECTIVA 98/8/CE DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO

La normativa establece y define Residuo como « Una o varias de las sustancias presentes en un biocida que constituyan los restos de su utilización, incluidos los metabolitos de dichas sustancias y los productos resultantes de su degradación o reacción ». Las sustancias potencialmente tóxicas utilizadas con este fin son numerosas, como los compuestos fenólicos y derivados, la polihexametileno-biguanida, el dióxido de azufre, las cloraminas, los bromuros de alquilo, cloruros de alquilo o arilo, anilidas, antibióticos como la nisina, etc., y de muchos de ellos se desconoce su mecanismo de acción celular y molecular. Además debe considerarse la posible aparición de residuos en la materia vegetal procesada, proveniente de detergentes utilizados en higiene industrial y alimentaria con propiedades bactericidas, como los tensioactivos catiónicos, o los anfóteros como la dodecil-diamino-etil-glicina, o de sustancias secuestrantes como son los polifosfatos inorgánicos, y los orgánicos, como el ácido etilén-diamino-tetra-acético, el nitrilo acético, o los ácidos glucónico y heptónico. Otra tipología de sustancias se adicionan al biocida con distintos fines como por ejemplo el bromuro sódico, que libera bromo aumentando el poder bactericida de aquel.

Otro grupo de residuos tóxicos potenciales es el de los antioxidantes, ya que intervienen de forma inadvertida en la composición de ciertas materias primas. Los antioxidantes son utilizados en general para retardar o impedir oxidaciones catalíticas y enranciamientos de sustancias susceptibles. 

El tratamiento y uso del producto vegetal va a condicionar su contenido final de residuos. El tratamiento por calor suele degradar los plaguicidas por completo. Así pues, los aceites esenciales obtenidos por prensado en frío, o la obtención de principios activos a partir de ciertas pieles de frutos, como los polifenoles de la piel de uva, son ejemplos típicos de materias primas potencialmente susceptibles de rebasar los límites permitidos de plaguicidas.

En la página web de la Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición (AESAN), en su sección « cadena alimentaria », se recoge una descripción detallada de los principales contaminantes y riesgos implicados en los productos de consumo de origen vegetal y animal.

http://aesan.msssi.gob.es/AESAN/web/cadena_alimentaria/subseccion/fitosanitarios.shtml


Se incluyen contaminantes de tipo biológico (TIA), químico (fitosanitarios, contaminantes agrícolas, industriales, orgánicos persistentes, aditivos, residuos de medicamentos veterinarios, etc.), o nutricionales (nuevos ingredientes, adición de vitaminas y minerales, etc.).

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Título	FORMULACIONES FARMACEUTICAS
Autor	Luis Fernando Montero Ángel
2022