Control de la Integridad de Formulaciones

Los estudios de estabilidad constituyen uno de los aspectos más importantes a considerar durante el desarrollo de cualquier preparación de carácter farmacéutico o sanitario. Aunque el nivel de exigencia y profundidad de tales estudios depende del tipo y uso del preparado, puede hablarse de un esquema de trabajo similar en todos ellos, que abarca desde la etapa inicial del establecimiento de especificaciones, hasta la obtención y cálculos finales de los periodos de vida útil o caducidad correspondientes.

Etimológicamente, el término "estabilidad" proviene de la raíz stare(sta) = "permanecer" y el sufijo -bilis(-able) = "capacidad", siendo su significado el de "cualidad de permanecer en un lugar durante largo tiempo sin experimentar cambios". Trasladado al campo de la química, esta propiedad de inmutabilidad se asociaría más bien al "estado estacionario" de las reacciones reversibles. La estabilidad química que aplicamos en formulación tiene más que ver con velocidades suficientemente bajas de reacciones irreversibles que finalmente terminan por alterar la composición inicial de la formulación.

Al ser el entorno regulatorio del medicamento el que aplicó y desarrolló más tempranamente el concepto de estabilidad de formulaciones dentro del ámbito sanitario, sus criterios sirven en muchas ocasiones de referencia para otro tipo de formulaciones para los que no se disponen de tantas guías y textos normativos. Por ejemplo, es oportuno acudir a los objetivos que establecen las principales farmacopeas para dichos estudios cuando se trata de definir lo que se entiende por estabilidad:

1. Que la integridad de los ingredientes químicos del producto, se mantenga.

2. Que se mantengan las propiedades físicas originales del producto.

3. Que se mantengan las características microbiológicas del producto.

4. Que no varíen los efectos terapéuticos atribuidos al producto.

5. Que no ocurra un incremento significativo de la toxicidad del preparado.

Puede hablarse, por tanto, de tres tipos de integridades que es necesario preservar en cualquier preparación: física, química y microbiológica. Su adecuado control es la única garantía tanto del efecto biológico final anunciado por el producto, como del control de sus efectos adversos potenciales. La inestabilidad física, altera las características galénicas de las formas farmacéuticas, como la separación de fases de una emulsión, el cambio de color de un recubrimiento o el tiempo de disgregación de un comprimido (ver cuadro). Por su parte, la inestabilidad química conduce a variación en la naturaleza de las sustancias químicas presentes, con aparición o no, de nuevas especies químicas de degradación. Aunque ésta puede involucrar a los principios activos del preparado, sin embargo, no siempre un cambio químico es sinónimo de estabilidad comprometida, al contrario que en los cambios físicos. Finalmente, la inestabilidad microbiológica implica la proliferación de microorganismos en el seno del producto pudiendo no sólo incrementar la toxicidad del mismo sino derivar en inestabilidades físicas o químicas secundarias. 

Signos físicos de deterioro de formas farmacéuticas
Formas Sólidas: Envase empañado, gotas de líquido, unidades adheridas
Cápsulas de gelatina	Endurecimiento o reblandecimiento inusual
Comprimidos no recubiertos	Polvo excesivo, fragmentos por rotura, grietas o exfoliación de la superficie, hinchazón, moteado, decoloración, fenómenos de cristalización
Comprimidos recubiertos	Abultamiento del recubrimiento, polvo excesivo, fragmentos por rotura, grietas o exfoliación de la superficie, hinchazón, moteado, decoloración, fenómenos de cristalización
Polvos y Granulados secos	Apelmazamiento, cambio de color
Formas efervescentes	Hinchazón de la masa o formación de gas
Formas Líquidas: Turbidez, precipitación, coalescencia, decoloración, formación gas
Soluciones, Elixires y Jarabes	Precipitación, crecimiento microbiano, formación de gas
Emulsiones	Separación de fases irreversible de la emulsión
Suspensiones	Precipitación irreversible, aparición de grandes cristalizaciones
Tinturas y extractos fluidos	Precipitación, cambios de color
Líquidos estériles	Crecimiento microbiano evidente, cambio de color, turbidez, formación de una película superficial, floculación, formación de gas
Formas semi-sólidas: Decoloración, cambio en la consistencia u olor
Cremas	Rotura de la emulsión, crecimiento cristalino, desecación, cambios de color u olor
Pomadas y Ungüentos	Cambios de consistencia, separación de fases, formación de grumos
Supositorios	Reblandecimiento o endurecimiento inusual

Debido a la complejidad de los preparados farmacéuticos, no deben nunca eludirse los estudios que nos permiten obtener un buen perfil de indicadores de estabilidad del preparado, único medio para corroborar las previsiones de seguridad, calidad y eficacia que el formulador ha establecido para la forma final acondicionada y terminada. También se aplican estos estudios a formulas a granel no acondicionadas con objeto de aportar información sobre sus valores óptimos de conservación y tiempo. O también, siempre que se precise alargar una fecha de caducidad previamente establecida.

Como reglas generales respecto a la integridad de formulaciones no debe olvidarse que:

1. Cualquier cambio físico importante constituye prueba evidente de inestabilidad (precipitación, cambio en la homogeneidad...). Pero no siempre un cambio químico debe serlo.

2. La pérdida de potencia o efecto del producto, normalmente se produce por interacción de los principios o componentes activos con el medio (hidrólisis, óxido-reducción) o con el envase, o por acción de la luz (fotolisis) y/o el calor.

3. Puede combatirse la degradación del preparado utilizando métodos como la refrigeración, protección de la luz, adición de gas inerte, adición de estabilizador químico (antioxidantes, acomplejantes, antimicrobianos…), y en algunos casos, siempre que la toxicidad no quede comprometida, sobredosificando la sustancia activa para compensar sus pérdidas

Los estudios de estabilidad de formulaciones deben repetirse siempre que haya cambios significativos en las materias primas de partida, en su composición, el proveedor o las características físicas.También cuando el cambio afecta al material de acondicionamiento primario del producto o al procedimiento o equipos con los que se elabora.

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	FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
	(Capítulo 1: Integridad de Formulaciones)
	2022