Abstract
It is not possible to assure the stability of the physical, chemical and microbiological characteristics of a pharmaceutical preparation without the application of methods and test adapted of statistics, Even for the analytical control of quality parameters of individual preparations for immediate use it is necessary to know the veracity of the results, which implies handling necessarily certain statistical variables relative to the testing method and the sample. In statistics, diverse mathematical approaches of the probability exist according to the field or application that it is considered. In case of the studies of stability and the measurement of analytical variables in product, the methods are almost often of inductive type, that is to say, they evaluate the characteristics of a population from the statistical results obtained for one or several representative samples of the same one. If the number of observed individuals is sufficient and they follow a distribution or known law, the above mentioned parameters will be able to be used like improve esteeming of the real values of the population, assuming a known risk. The mathematical laws of distribution, depend on the nature of the parameter or variable that we study. We differentiate the categorical or qualitative variables, of the quantitative or numerical variables. It turns out indispensable to depart from a suitable approach of the "populations" and "samples" in game to be able to use correctly the habitual statisticians of the average, standard diversion, confidence interval of the average, t of student, accuracy, precision, veracity, Coefficient Q, risk alpha, number of samples, combined variance, Chi-square, Test F, etc. The majority of the problems involves the analytical follow-up of formulations and lots are solved on the basis of the so called statistical "proofs of hypothesis".
No es posible asegurar la estabilidad de las características físicas, químicas y microbiológicas de una preparación farmacéutica sin la aplicación de métodos y test adecuados de estadística, y de hecho así se establece en numerosas normativas que aplican a la calidad, fabricación o seguridad no sólo de medicamentos, sino también de productos cosméticos y otros de carácter sanitario-alimentario. Incluso para el control analítico de parámetros de calidad de preparaciones aisladas o individuales de uso inmediato es preciso conocer la veracidad de los resultados, lo que implica necesariamente manejar ciertas variables estadísticas relativas al método de ensayo y la muestra.
It is not possible to assure the stability of the physical, chemical and microbiological characteristics of a pharmaceutical preparation without the application of methods and test adapted of statistics, Even for the analytical control of quality parameters of individual preparations for immediate use it is necessary to know the veracity of the results, which implies handling necessarily certain statistical variables relative to the testing method and the sample. In statistics, diverse mathematical approaches of the probability exist according to the field or application that it is considered. In case of the studies of stability and the measurement of analytical variables in product, the methods are almost often of inductive type, that is to say, they evaluate the characteristics of a population from the statistical results obtained for one or several representative samples of the same one. If the number of observed individuals is sufficient and they follow a distribution or known law, the above mentioned parameters will be able to be used like improve esteeming of the real values of the population, assuming a known risk. The mathematical laws of distribution, depend on the nature of the parameter or variable that we study. We differentiate the categorical or qualitative variables, of the quantitative or numerical variables. It turns out indispensable to depart from a suitable approach of the "populations" and "samples" in game to be able to use correctly the habitual statisticians of the average, standard diversion, confidence interval of the average, t of student, accuracy, precision, veracity, Coefficient Q, risk alpha, number of samples, combined variance, Chi-square, Test F, etc. The majority of the problems involves the analytical follow-up of formulations and lots are solved on the basis of the so called statistical "proofs of hypothesis".
No es posible asegurar la estabilidad de las características físicas, químicas y microbiológicas de una preparación farmacéutica sin la aplicación de métodos y test adecuados de estadística, y de hecho así se establece en numerosas normativas que aplican a la calidad, fabricación o seguridad no sólo de medicamentos, sino también de productos cosméticos y otros de carácter sanitario-alimentario. Incluso para el control analítico de parámetros de calidad de preparaciones aisladas o individuales de uso inmediato es preciso conocer la veracidad de los resultados, lo que implica necesariamente manejar ciertas variables estadísticas relativas al método de ensayo y la muestra.
En estadística existen diversos enfoques matemáticos de la probabilidad según el campo o aplicación que se considera. En el caso concreto de los estudios de estabilidad y la medición de variables analíticas en producto, los métodos son casi en su mayoría de tipo inductivo, es decir, evalúan las características de una población a partir de los resultados estadísticos obtenidos para una o varias muestras representativas de la misma. Si el número de individuos observados es suficiente y siguen una distribución o ley conocida, dichos parámetros podrán usarse como mejores estimadores de los valores reales de la población, asumiendo un riesgo conocido.
Las leyes matemáticas de distribución, dependen de la naturaleza del parámetro o variable que estudiemos. Diferenciamos las variables categóricas o cualitativas, de las variables cuantitativas o numéricas. En el primer caso, la observación recogida responde a una cualidad o categoría, que, en muchos casos suelen corresponder a identificaciones dicotómicas del tipo correcto/incorrecto, si/no, o similares. Este tipo de variables siguen una ley Binomial o de Poisson. En el caso de variables numéricas, el muestreo aleatorio sigue por lo general una ley denominada distribución Normal según la conocida función de Laplace-Gauss y que también puede ser aplicada como aproximación en ciertos casos de análisis de variables discretas.
CUALITATIVAS
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NUMÉRICAS
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VARIABLE CATEGÓRICA
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VARIABLE CUANTITATIVA
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||
ORDINAL
|
NO ORDINAL
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CONTINUA
|
DISCONTINUA
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Pueden ser ordenadas
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No pueden ordenarse
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Toman cualquier valor
|
Número finito de
valores
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La aplicación de métodos estadísticos en el control y seguimiento tanto de variables cuantitativas como categóricas (por atributos), se encuentran desarrollados a nivel normativo en más de una treintena de normas UNE (AEN/CTN 66/SC 3 - MÉTODOS ESTADÍSTICOS)
Las poblaciones “Normales” son una condición matemática y por tanto aplicable de muy diferentes maneras al control de formas farmacéuticas. Para abordar con éxito el estudio estadístico de los parámetros atribuidos a una formulación, hay que comenzar por enmarcar adecuadamente el conjunto de valores o población que va a ser estudiado. No todos los casos se abordan de la misma forma. Así, podemos estar hablando de una población infinita de valores distribuidos de forma "Normal", o de una muestra compuesta de un número finito de valores representativos de dicha población infinita, o de una población finita de valores que no pertenecen a ninguna población infinita mayor. En el primer caso, los parámetros media y varianza no pueden ser conocidos por ser infinita su población. En el segundo caso, cuando la variable es de tipo numérico continuo, los valores de la muestra se distribuyen de forma Normal alrededor de una media más o menos concordante con la media de la población, aunque ésta no sea Normal, y por tanto los estadísticos de la muestra son la mejor aproximación que podemos obtener respecto de los de la población que buscamos. En el tercer caso, los estadísticos de la población finita no tiene sentido referirlos como aproximaciones de una población infinita (inexistente), siendo en muchos casos más adecuado representar la población por sus rangos de valores máximos y mínimos alcanzados.
Así por ejemplo, cuando se determina el valor de un atributo numérico continuo en una producción heterogénea de elementos, se encontrará una distribución de tipo Normal en la que, los distintos resultados se agrupan alrededor de un valor medio. En otros casos, cuando determinamos el valor de un atributo numérico de un sólo espécimen, por ejemplo en una unidad de jarabe, homogéneo desde el punto de vista químico, los diferentes resultados obtenidos por repetición del análisis sobre sucesivas alícuotas del jarabe, también nos conducen a una población “infinita” de valores que se distribuyen de manera normal alrededor de un valor medio. En este caso, tanto su media como la desviación o precisión de los resultados, son consecuencia exclusiva del método empleado, puesto que el valor del parámetro en dicha muestra es único. Se comprende que resulta imprescindible partir de un enfoque adecuado de las "poblaciones" y "muestras" en juego para poder utilizar correctamente los estadísticos habituales de la media, desviación estándar, intervalo de confianza de la media, t de student, exactitud, precisión, veracidad, Coeficiente Q, riesgo alfa, número de replicados, varianza combinada, Chi-cuadrado, Test F, etc.
Así por ejemplo, cuando se determina el valor de un atributo numérico continuo en una producción heterogénea de elementos, se encontrará una distribución de tipo Normal en la que, los distintos resultados se agrupan alrededor de un valor medio. En otros casos, cuando determinamos el valor de un atributo numérico de un sólo espécimen, por ejemplo en una unidad de jarabe, homogéneo desde el punto de vista químico, los diferentes resultados obtenidos por repetición del análisis sobre sucesivas alícuotas del jarabe, también nos conducen a una población “infinita” de valores que se distribuyen de manera normal alrededor de un valor medio. En este caso, tanto su media como la desviación o precisión de los resultados, son consecuencia exclusiva del método empleado, puesto que el valor del parámetro en dicha muestra es único. Se comprende que resulta imprescindible partir de un enfoque adecuado de las "poblaciones" y "muestras" en juego para poder utilizar correctamente los estadísticos habituales de la media, desviación estándar, intervalo de confianza de la media, t de student, exactitud, precisión, veracidad, Coeficiente Q, riesgo alfa, número de replicados, varianza combinada, Chi-cuadrado, Test F, etc.
La mayoría de los problemas que plantea el seguimiento analítico de formulaciones y lotes se resuelven en base a las llamadas pruebas estadísticas de hipótesis. Los ejemplos son muy numerosos y abarcan por supuesto a los estudios de estabilidad. Por ejemplo, cuando se precisa concluir si la media obtenida en un análisis corresponde o no, al valor real conocido del analito en la muestra, lo que se evalúa es, si la diferencia entre ambos valores entra dentro del margen de error del propio método o análisis. Es decir, se evalúa la probabilidad de ser cierta dicha equivalencia entre los parámetros. A dicha hipótesis se la conoce como Hipótesis Nula (Ho) y se enuncia como: “la diferencia encontrada experimentalmente no es real, sino debida a la variación experimental ”. La Ho se basa en umbrales de probabilidad que pueden ser modificados por el investigador, pero que en general se aplican como se muestra a continuación:
La técnica de la Hipótesis Nula se aplica en la verificación de cambios en la formulación, la comparación de medias diferentes de una misma población, comparación de muestras, comparación de métodos de ensayo, detección de errores determinados, comparación de frecuencias de observaciones categóricas, estudios de influencia de varias variables (análisis de varianza), de interacciones entre variables, etc.
Finalmente, cuando un análisis de varianza evidencia la influencia de una fuente de variación en los resultados de un parámetro, la estimación cuantitativa de dicho efecto debe realizarse mediante técnicas de "correlación" de variables. Estas son aplicables entre variables cuantitativas y por tanto no son aplicables a parámetros cualitativos (como el "tipo" de formulación, por ejemplo). En general, las relaciones funcionales entre variables, van a seguir dos tipos principales de pautas, la lineal y las no lineales. Aunque la función exponencial o logarítmica aparece en muchos procesos biológicos, también existen propiedades físico-químicas que han sido explicadas mediante ecuaciones lineales, como también en ocurre con algunos tipos de reacciones simples de degradación química. Para éstas, sin embargo, en su mayoría complejas, las expresiones o ecuaciones de velocidad siguen funciones curvas de todo tipo. Para el tratamiento adecuado de estas funciones cabe preguntarse en primer lugar si la ecuación que describe dicha relación, sea ésta lineal o curvilínea, es conocida o no, ya que el tratamiento matemático es distinto según sea el caso.
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Finalmente, cuando un análisis de varianza evidencia la influencia de una fuente de variación en los resultados de un parámetro, la estimación cuantitativa de dicho efecto debe realizarse mediante técnicas de "correlación" de variables. Estas son aplicables entre variables cuantitativas y por tanto no son aplicables a parámetros cualitativos (como el "tipo" de formulación, por ejemplo). En general, las relaciones funcionales entre variables, van a seguir dos tipos principales de pautas, la lineal y las no lineales. Aunque la función exponencial o logarítmica aparece en muchos procesos biológicos, también existen propiedades físico-químicas que han sido explicadas mediante ecuaciones lineales, como también en ocurre con algunos tipos de reacciones simples de degradación química. Para éstas, sin embargo, en su mayoría complejas, las expresiones o ecuaciones de velocidad siguen funciones curvas de todo tipo. Para el tratamiento adecuado de estas funciones cabe preguntarse en primer lugar si la ecuación que describe dicha relación, sea ésta lineal o curvilínea, es conocida o no, ya que el tratamiento matemático es distinto según sea el caso.
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| Título | FORMULACIONES FARMACEUTICAS |
| Autor | Luis Fernando Montero Ángel |
| 2022 | |
