Toxicidad de los Excipientes || Toxicity of the Exicipients

Abstract
The specifications of toxins and residues are difficult to know and control adequately. Besides the active substances, the numerous substances and chemical species that integrate the composition of a product, hide numerous problems of safety that they must be avoided or minimized. The term exicipient to include to emulgentes, oil, antioxidant, sweeteners, colourings and preserving, between others. The toxicity of these substances appears frequently as a reaction of hypersensitivity, of toxic direct action or of adverse indirect reaction. The group of the colourings is the most studied, due to the adverse reactions that they provoke. At present, the most used colourings are those of synthesis. There must respect the daily admissible doses established for this one type of products for the Scientific Committee of the FAO/OMS for the human nourishment (CCAH), known as IDA (Daily Admissible Ingestion). In the attached picture there are gathered those colourings that with more frequency cause reactions of sensitization or another type of adverse reactions, the majority of the times attributed to the medicines that contain it. It is necessary to consider besides, the supports or helping technological used in the manufacture of the additive, since in occasions are used substances with potential allergen, as caseins, lactose, etc. The list of substances of potential allergen, it is published by the World Organization of the Health, across the International Union of Societies of Immunology (IUIS), using a systematical nomenclature of the proteins allergens sustained in Linneo's system. The perfums, they occupy the second place in the ranking of desencadenantes of dermatitis of contact, behind the nickel, due to the usual complexity of their compositions. The list IS26 of hackneyed allergens (Ingredient Sensitive) initiated in the nineties by the cosmetic European regulation, to limit the concentration of substances contained habitually in the perfumes. In a wide sense, the legislative frame on chemical substances in the European Union was totally reformed by the Regulation (CE) Nº 1907/2006 relatively to the record, evaluation, authorization and restriction of the substances and chemical mixtures. Acquaintance like regulation REACH (Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals), came into force on June 1, 2007, and establishes the obligation to register all the chemical substances that are commercialized inside the territory of the European Union.

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Dentro de las especificaciones químicas de las formulaciones farmacéuticas, el grupo de tóxicos y residuos es en muchas ocasiones difícil de conocer y controlar adecuadamente. Estando normalmente las sustancias activas mucho mejor caracterizadas y aseguradas, las numerosas sustancias que integran la composición del producto, esconden no pocos problemas de seguridad derivados que deben ser estudiados y evitados o minimizados. El término excipiente de la Ley del Medicamento, hoy Ley de Garantías y Uso Racional del Medicamento, categoriza de forma particular este tipo de sustancias, entre las que se encuentran emulgentes, aceites, antioxidantes, edulcorantes, colorantes y conservantes, entre otros. La toxicidad de estas sustancias se presenta frecuentemente como una reacción de hipersensibilidad, de acción tóxica directa o de reacción adversa indirecta. El grupo de los colorantes es, en este sentido, el más estudiado, debido a las reacciones adversas que provocan.

En cuanto a su naturaleza y origen, en la actualidad, los colorantes más utilizados son los de síntesis, cuyas fórmulas químicas son muy variadas, al igual que ocurre con los naturales menos estables y más sensibles al medio externo. Deben respetarse las dosis diarias admisibles establecidas para éste tipo de productos, por el Comité Científico de la FAO/OMS para la alimentación humana (CCAH), conocidas como IDA (Ingesta Diaria Admisible). El Comité establece distintos códigos IDA para todos los aditivos utilizados en alimentación, según su estado de evaluación en el que se encuentren. Todos los aditivos usados en alimentación humana, se identifican por un código internacional, asignado por el CCAH. Los colorantes, además, se identifican también por su número de C.I. (Colour Index : Society of Dyers and Colourists), o por su número CEE, entre otros. En el cuadro adjunto se recogen aquellos colorantes que con más frecuencia causan reacciones de sensibilización u otro tipo de reacciones adversas, la mayoría de las veces atribuidas a los medicamentos que la contienen.

El perfil toxicológico de cualquier sustancia usada en alimentación como aditivo, puede consultarse en los listados del CCAH. Hay que tener en cuenta también los soportes o coadyuvantes tecnológicos empleados en la fabricación del aditivo, ya que en ocasiones se emplean productos con potencial alergénico, como caseínas, lactosa, etc.  Por otro lado, el denominado « Principio de Seguridad Alimentaria » establecido por el Reglamento (CE) Nº 178/2002, establece la obligatoriedad de declarar en el etiquetado de productos alimentarios, incluso las cantidades traza de sustancias consideradas alérgenos, aunque no hayan sido añadidos intencionadamente al producto. La lista de sustancias de potencial alergénico, tanto dentro como fuera del ámbito alimentario es amplia y la publica la Organización Mundial de la Salud, a través de la Unión Internacional de Sociedades de Inmunología (IUIS), utilizando una nomenclatura sistemática de las proteínas alergénicas basada en el sistema de Linneo.

Desde su creación en 1984, la subcomisión encargada mantiene una base de datos de alérgenos aprobados y reconocidos oficialmente que puede consultarse públicamente a través de su página web (BASE DATOS "IUIS" DE LA OMS). Ninguna otra forma o sistema de nomenclatura de alergenos es reconocida por la OMS o el IUIS.

En las preparaciones de uso tópico, la mayor parte de reacciones alérgicas son reacciones dérmicas causadas por alergenos de contacto. En cuanto a los colorantes, se prefieren colorantes de tipo inorgánico para estos productos, reforzando con lacas solo cuando sea necesario. Los perfumes, ocupan el segundo lugar en el ranking de desencadenantes de dermatitis de contacto, por detrás del níquel, debido a la usual complejidad de sus composiciones. La lista IS26 de alergenos tópicos (Ingredient Sensitive) iniciada en los años noventa por la reglamentación cosmética europea, limita la concentración de sustancias contenidas habitualmente en los perfumes.

En la práctica, el número de especies químicas que pueden ser utilizadas en la formulación farmacéutica, no sólo medicamentosa, sino también cosmética, dietética, etc. es muy elevado. La seguridad tanto humana como ambiental de dichos excipientes debe quedar garantizada. En éste sentido, el marco legislativo sobre sustancias químicas comercializadas en la Unión Europea fue totalmente reformado por el Reglamento (CE) Nº 1907/2006 relativo al registro, evaluación, autorización y restricción de las sustancias y mezclas químicas, conocido como reglamento REACH (Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals), y que entró en vigor el 1 de junio de 2007. Su principal objetivo es garantizar un alto nivel de protección de la salud humana y el medio ambiente, y para ello, introduce la obligación de efectuar un registro de todas las sustancias químicas que se comercializan dentro del territorio de la Unión Europea (PORTAL DE INFORMACIÓN REACH). A partir de su entrada en vigor, no es posible comercializar ninguna sustancia que no se encuentre registrada y/o autorizada.

Finalmente, la toxicidad del preparado acondicionado para su uso, también puede sobrevenir por ciertos productos de degradación, originados a partir de su propia composición. Pero, puesto que en las condiciones de conservación que finalmente se establezcan tras los ensayos de estabilidad, quedan teóricamente bajo control todos los factores que afectan a la estabilidad física, química, microbiológica y de sustancia activa del producto, puede inferirse que no se producirá aumento de toxicidad por sustancias de degradación en el mismo. Esto no es cierto si, para el periodo de caducidad establecido, se aceptara una variación estadísticamente demostrada de alguno de los atributos químicos o de sustancia activa, en cuyo caso, los límites de aceptación deberían establecerse en base a datos de toxicidad obtenidos fehacientemente (para fármacos nuevos, según la ICH Q5C, obtenidos de ensayos clínicos o preclínicos).

Ver aquí "Perfil de Indicadores de Estabilidad"
Ver aquí "Toxicidad y residuos de origen vegetal"

Toxicidad y residuos en materias primas de origen vegetal

Normalmente, las especificaciones y criterios de aceptación de materias primas y sustancias activas vienen descritas en monografías oficiales, o en su defecto, por el propio fabricante que las documenta a través del boletín o certificado de análisis correspondiente. Si la materia es de origen natural, debe vigilarse especialmente la variabilidad de dichas especificaciones, y en el caso de principios activos, la calidad debe estar perfectamente caracterizada, tanto cualitativa como cuantitativamente. Además de las ausencia de elementos extraños, pureza, falsificación y otros criterios de control, la ausencia de tóxicos y residuos debe estar garantizada.

Con relación a las materias primas de origen vegetal, existen riesgos tóxicos derivados de la propia composición y naturaleza química de la especie vegetal en cuestión, como pueden ser el contenido en alcaloides, hidracinas con actividad cancerígena, fotosensibilizantes o ciertos polifenoles inductores cancerígenos entre otros (ver tabla). Además hay que considerar las micotoxinas producidas por mohos del género Aspergillus, Penicillum y Fusarium principalmente, que pueden tener efectos mutágenos, cancerígenos, neurotóxicos, etc.

Alcaloides	Glicirrizina, Coniina, Solanina
Cancerígenos	Hidracinas, Furocumarinas, Safrol, Estragol, Catecol
Estrogénicos	Genestina, Cumestrol, Zearolenona
Aminoácidos tóxicos	Latirismo
Hemaglutininas o Lectinas	Ricina, Fitohemaglutininas
Toxinas	Amatoxinas, Orellanina, Coprina

Destacan desde luego las aflatoxinas producidas por el género Aspergillus, que se vigilan especialmente en oleaginosas, sus harinas, piensos animales derivados del maíz, y en leche y huevos, contaminados a través de los piensos. El Reglamento Europeo 401/2006, establece los métodos de muestreo y de análisis para el control oficial del contenido en aflatoxinas, ocratoxina A, patulina y micotoxinas del Fusarium.

Por otro lado, el riesgo toxicológico puede deberse a la permanencia de residuos de sustancias ajenas a la propia materia vegetal, como los Fitosanitarios y sus metabolitos. Sus efectos a largo plazo son debidos a la acumulación en tejidos grasos de las moléculas activas como tales y de sus metabolitos primarios, ambos de naturaleza lipófila. Los límites y métodos de ensayo de pesticidas en drogas y preparaciones vegetales, se recogen en la Farmacopea, de forma no exhaustiva.

El Reglamento (UE) 396/2005 y sus versiones consolidadas, recoge los límites máximos de residuos de plaguicidas (LMRs) en alimentos y piensos de origen vegetal y animal. El establecimiento legal de los LMRs es paulatino y no abarca al total de moléculas y/o metabolitos posibles. Dentro del marco europeo, cuando un producto no dispone de un LMR comunitario, debe aplicarse el límite del país importador. Los programas de vigilancia establecidos en Europa, detectan en productos frescos, entre un 3-8 % de incumplimiento de estos límites por término medio, aunque la exposición humana, en general, está por debajo de los niveles de ingesta diaria admitida, para este tipo de productos.

Los Biocidas fueron agrupados bajo una denominación común por la Directiva 98/8/CE del Parlamento Europeo, e incluyen numerosas sustancias utilizadas para el control de plagas, además de otras aceptadas tradicionalmente en la horticultura, industria alimentaria, hospitales o en el hogar, para el control del crecimiento microbiano.

DIRECTIVA 98/8/CE DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO

La normativa establece y define Residuo como « Una o varias de las sustancias presentes en un biocida que constituyan los restos de su utilización, incluidos los metabolitos de dichas sustancias y los productos resultantes de su degradación o reacción ». Las sustancias potencialmente tóxicas utilizadas con este fin son numerosas, como los compuestos fenólicos y derivados, la polihexametileno-biguanida, el dióxido de azufre, las cloraminas, los bromuros de alquilo, cloruros de alquilo o arilo, anilidas, antibióticos como la nisina, etc., y de muchos de ellos se desconoce su mecanismo de acción celular y molecular. Además debe considerarse la posible aparición de residuos en la materia vegetal procesada, proveniente de detergentes utilizados en higiene industrial y alimentaria con propiedades bactericidas, como los tensioactivos catiónicos, o los anfóteros como la dodecil-diamino-etil-glicina, o de sustancias secuestrantes como son los polifosfatos inorgánicos, y los orgánicos, como el ácido etilén-diamino-tetra-acético, el nitrilo acético, o los ácidos glucónico y heptónico. Otra tipología de sustancias se adicionan al biocida con distintos fines como por ejemplo el bromuro sódico, que libera bromo aumentando el poder bactericida de aquel.

Otro grupo de residuos tóxicos potenciales es el de los antioxidantes, ya que intervienen de forma inadvertida en la composición de ciertas materias primas. Los antioxidantes son utilizados en general para retardar o impedir oxidaciones catalíticas y enranciamientos de sustancias susceptibles. 

El tratamiento y uso del producto vegetal va a condicionar su contenido final de residuos. El tratamiento por calor suele degradar los plaguicidas por completo. Así pues, los aceites esenciales obtenidos por prensado en frío, o la obtención de principios activos a partir de ciertas pieles de frutos, como los polifenoles de la piel de uva, son ejemplos típicos de materias primas potencialmente susceptibles de rebasar los límites permitidos de plaguicidas.

En la página web de la Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición (AESAN), en su sección « cadena alimentaria », se recoge una descripción detallada de los principales contaminantes y riesgos implicados en los productos de consumo de origen vegetal y animal.

http://aesan.msssi.gob.es/AESAN/web/cadena_alimentaria/subseccion/fitosanitarios.shtml


Se incluyen contaminantes de tipo biológico (TIA), químico (fitosanitarios, contaminantes agrícolas, industriales, orgánicos persistentes, aditivos, residuos de medicamentos veterinarios, etc.), o nutricionales (nuevos ingredientes, adición de vitaminas y minerales, etc.).

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Título	FORMULACIONES FARMACEUTICAS
Autor	Luis Fernando Montero Ángel
2022