jueves, 27 de septiembre de 2018

Antioxidantes en formulación

Entre las incompatibilidades de tipo químico que podemos esperar de forma más o menos predecible durante el diseño de formulaciones deben consignarse las de tipo ácido-base, catión-anión, oxidante-reductor, aminas-carbonilo, hidrólisis ácida y formación de eutécticos. La oxidación de formulaciones es un caso particularmente importante debido a que casi todas las funciones orgánicas que no se encuentran en estado completamente oxidado son susceptibles de degradarse por dicha vía como los grupos carboxilo, sulfónico, etc. Las alteraciones por oxidación están influidas por multitud de factores, como el pH, la temperatura, la humedad, los catalizadores presentes, etc. 



El propio oxígeno molecular disuelto en la fórmula es responsable de fenómenos de auto-oxidación en cadena que sufren algunos grupos funcionales como el carbonilo, el doble enlace, etc. y que transcurre a través de la formación de radicales libres propagadores. También los aldehídos se oxidan a través de un mecanismo de radicales intermedios, en el que el oxígeno molecular reacciona directamente con el aldehído, siendo la luz responsable de la formación radicalaria. En el caso de las cetonas la oxidación es menos frecuente, ya que suele requerirse temperaturas superiores a 100º C. Igual ocurre con la mayoría de compuestos saturados que sólo sufren procesos oxidativos a altas temperaturas. Los sistemas poliinsaturados no conjugados presentes en muchos excipientes de naturaleza  lipídica  presentan sin embargo velocidades de oxidación muy rápidas.

Para controlar esta fuente de inestabilidad se recurre a sustancias que, por su capacidad reductora, interrumpen la actividad de los radicales intermedios. Los denominados "antioxidantes" se utilizan a dosis bajas y son sinérgicos con ciertas sustancias ácidas. Su efectividad en procesos de auto-oxidación es nula si el producto ha rebasado el denominado periodo de inducción inicial.


Precursores de ac. dehidroascórbico
Acido ascórbico, ascorbato sódico y cálcico, palmitato de ascorbilo
 Sulfitos reductores
Anhídrido sulfuroso, sulfitos, bisulfitos, metabisulfitos, ac. tiodipropiónico, disulfuros de tetralquiltiouramo, etc.
Secuestrantes de metales
Acido cítrico, ac. fosfórico, sal sódica del ácido etilendiaminotetracético (EDTA Na2)



La mayor parte de sustancias antioxidantes son de naturaleza orgánica tipo fenólico o amino-fenólico y suelen ser liposolubles o muestran una lipofilia equilibrada de interfase. Los antioxidantes secundarios o "indirectos", no tienen propiedades antioxidantes por sí mismos, pero exaltan el poder de los antioxidantes en su presencia. Por otro lado, los agentes quelantes impiden el efecto catalítico de los metales, al secuestrarlos químicamente. Los pro-oxidantes metálicos que forman parte de estructuras complejas orgánicas de la formulación no son afectados por estos agentes quelantes. De hecho, muchos de los antioxidantes no fenólicos son en realidad agentes quelantes, como el ácido ascórbico y los ésteres de ascorbilo, especialmente eficaces en aceites vegetales.




La solubilidad del antioxidante debe adecuarse a la naturaleza hidrófila o lipófila de la fase a la que va destinado. Algunos de los anti-oxidantes más conocidos son el Sulfito sódico, Sulfito ácido de Na, Metabisulfito sódico, Ac. L-ascórbico, Palmitato de ascorbilo, Galato de propilo, a-Tocoferol sintético, Lecitina, BHA y el BHT.

Los tocoferoles tienen efecto antioxidante en grasas animales y sus ácidos grasos destilados especialmente en presencia de reforzantes como el ácido cítrico o el ácido fosfórico, pero muestran poca efectividad en aceites vegetales. Los galatos constituyen una de las clases más importantes de antioxidantes, siendo muy utilizados en cosmética. Son muy efectivos en grasas animales y muestran igualmente sinergismo con el ácido cítrico. A concentraciones entre 0,01-0,1 %, el galato de propilo es superior al tocoferol o la lecitina en la preservación de aceites vegetales. El BHT es ampliamente utilizado en ácidos grasos y aceites vegetales y algunas materias primas pueden llevarlo ya incorporado por criterio del fabricante. Suele utilizarse en combinación con algún secuestrante apropiado, es estable a la temperatura y no presenta el típico olor fenólico. El BHA, por su menor potencia, suele utilizarse en mezclas sinérgicas con ésteres de galatos, en la preservación eficaz de aceites animales, vegetales y de ésteres grasos. No es sinérgico con el BHT, pero sí con ciertas aminas como la prolina.

En general, el efecto de cualquier antioxidante puede mejorarse con la adición de un secuestrante adecuado que disminuya las reacciones de iniciación. Antes de incrementar la concentración de antioxidante, debe siempre considerarse en este sentido, los ácidos cítrico, fosfórico, tartárico y EDTA.

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domingo, 16 de septiembre de 2018

Fuentes de inestabilidad de formulaciones

La inestabilidad es un fenómeno dinámico, que evoluciona en el tiempo hacia la alteración o modificación de alguna (o de varias) de las características físicas, químicas o microbiológicas que presenta un producto o sustancia. El origen de la inestabilidad puede ser intrínseco al producto o provenir de agentes o circunstancias externas a éste. Es imposible evitar, más tarde o más temprano, la manifestación de tales interacciones. Los estudios de estabilidad permiten conocer de antemano la evolución de dichas alteraciones para poder establecer el tiempo máximo de utilización para el que el producto es seguro y eficaz.




Las fuentes potenciales de inestabilidad en una fórmula deben ser consideradas en las fases previas de formulación y diseño. Podemos hablar de siete tipos principales de origen de inestabilidad en preparaciones farmacéuticas envasadas; Si se me permite el aforismo, “los siete pecados capitales” que el formulador debería poder controlar durante la fase de diseño de la formulación:

Incompatibilidades Físico-Químicas: entre dos o más componentes de la formulación en cuestión. No siempre es posible deducirlas a priori según la naturaleza de los componentes.

Materiales en contacto con el producto: Influyen la porosidad e inercia química, así como las condiciones y tiempo en el que permanecen en contacto con el producto, durante la fabricación, envasado, etc. La interacción con el envase final es particularmente relevante debido al contacto íntimo y prolongado con la fórmula. Los materiales pueden absorber o ceder componentes además de interaccionar a nivel químico.

Desarrollo microbiano: La contaminación puede provenir de los procesos de elaboración del preparado, de los ingredientes o materias primas o del propio formulador. El posterior crecimiento en la fórmula depende del propio medio y de factores como la humedad, la temperatura, el oxígeno presente, etc., siendo de especial relavancia el control de la contaminación por patógenos.

Humedad: Constituye uno de los problemas más importantes para la conservación de formas sólidas, sobre todo en combinación con la temperatura. Además de los cambios físicos que ocasiona, el desarrollo microbiano depende de manera directa de la actividad acuosa del preparado y también ciertas reacciones químicas no se producirían sin la presencia de agua. 

Temperatura: Es la variable externa que más influencia va a ejercer sobre las potenciales interacciones químicas de la fórmula. Aunque en general la temperatura aumenta la velocidad de las reacciones según un comportamiento arrhenius y el frío la disminuiría, esto no siempre es así. Son conocidas también las múltiples alteraciones físicas que, tanto por defecto como por exceso, puede provocar la temperatura sobre las formulaciones.

Oxígeno y Dióxido de carbono: El efecto inestabilizante del dióxido de carbono se debe principalmente a la acidez provocada en la solución. Ciertos componentes pueden hacer que se solubilicen cantidades significativas de dióxido de carbono en la fórmula. Los procesos de oxidación por su parte, suelen revestir mayor importancia, ya que numerosas sustancias orgánicas son susceptibles de degradarse por dicha vía. Los fenómenos de autooxidación catalizada por la luz y ciertos metales se producen a consecuencia del oxígeno molecular disuelto en la formulación y son no poco frecuentes.

Luz:  Las reacciones fotoquímicas de descomposición transcurren independientemente de la temperatura y siempre son función de la intensidad de la luz incidente sobre el medio. La fotosensibilidad de la fórmula debe ser tenida en cuenta durante todas las etapas de elaboración del producto. En la forma final, el acondicionamiento primario del producto constituye la principal barrera de protección.


En definitiva, las buenas prácticas durante la etapa de diseño previo y de elaboración de formulaciones debe tener en consideración siempre estos siete apartados para poder asegurar las cualidades de calidad y seguridad en el producto final, sobre las que se sustenta el beneficio real de la efectividad del producto.


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