Antioxidantes en formulación

Entre las incompatibilidades de tipo químico que podemos esperar de forma más o menos predecible durante el diseño de formulaciones deben consignarse las de tipo ácido-base, catión-anión, oxidante-reductor, aminas-carbonilo, hidrólisis ácida y formación de eutécticos. La oxidación de formulaciones es un caso particularmente importante debido a que casi todas las funciones orgánicas que no se encuentran en estado completamente oxidado son susceptibles de degradarse por dicha vía como los grupos carboxilo, sulfónico, etc. Las alteraciones por oxidación están influidas por multitud de factores, como el pH, la temperatura, la humedad, los catalizadores presentes, etc. 

El propio oxígeno molecular disuelto en la fórmula es responsable de fenómenos de auto-oxidación en cadena que sufren algunos grupos funcionales como el carbonilo, el doble enlace, etc. y que transcurre a través de la formación de radicales libres propagadores. También los aldehídos se oxidan a través de un mecanismo de radicales intermedios, en el que el oxígeno molecular reacciona directamente con el aldehído, siendo la luz responsable de la formación radicalaria. En el caso de las cetonas la oxidación es menos frecuente, ya que suele requerirse temperaturas superiores a 100º C. Igual ocurre con la mayoría de compuestos saturados que sólo sufren procesos oxidativos a altas temperaturas. Los sistemas poliinsaturados no conjugados presentes en muchos excipientes de naturaleza  lipídica  presentan sin embargo velocidades de oxidación muy rápidas.

Para controlar esta fuente de inestabilidad se recurre a sustancias que, por su capacidad reductora, interrumpen la actividad de los radicales intermedios. Los denominados "antioxidantes" se utilizan a dosis bajas y son sinérgicos con ciertas sustancias ácidas. Su efectividad en procesos de auto-oxidación es nula si el producto ha rebasado el denominado periodo de inducción inicial.

Precursores de ac. dehidroascórbico	Acido ascórbico, ascorbato sódico y cálcico, palmitato de ascorbilo
Sulfitos reductores	Anhídrido sulfuroso, sulfitos, bisulfitos, metabisulfitos, ac. tiodipropiónico, disulfuros de tetralquiltiouramo, etc.
Secuestrantes de metales	Acido cítrico, ac. fosfórico, sal sódica del ácido etilendiaminotetracético (EDTA Na2)

Grupos principales de sustancias antioxidantes

La mayor parte de sustancias antioxidantes son de naturaleza orgánica tipo fenólico o amino-fenólico y suelen ser liposolubles o muestran una lipofilia equilibrada de interfase. Los antioxidantes secundarios o "indirectos", no tienen propiedades antioxidantes por sí mismos, pero exaltan el poder de los antioxidantes en su presencia. Por otro lado, los agentes quelantes impiden el efecto catalítico de los metales, al secuestrarlos químicamente. Los pro-oxidantes metálicos que forman parte de estructuras complejas orgánicas de la formulación no son afectados por estos agentes quelantes. De hecho, muchos de los antioxidantes no fenólicos son en realidad agentes quelantes, como el ácido ascórbico y los ésteres de ascorbilo, especialmente eficaces en aceites vegetales.

La solubilidad del antioxidante debe adecuarse a la naturaleza hidrófila o lipófila de la fase a la que va destinado. Algunos de los anti-oxidantes más conocidos son el Sulfito sódico, Sulfito ácido de Na, Metabisulfito sódico, Ac. L-ascórbico, Palmitato de ascorbilo, Galato de propilo, a-Tocoferol sintético, Lecitina, BHA y el BHT.

Los tocoferoles tienen efecto antioxidante en grasas animales y sus ácidos grasos destilados especialmente en presencia de reforzantes como el ácido cítrico o el ácido fosfórico, pero muestran poca efectividad en aceites vegetales. Los galatos constituyen una de las clases más importantes de antioxidantes, siendo muy utilizados en cosmética. Son muy efectivos en grasas animales y muestran igualmente sinergismo con el ácido cítrico. A concentraciones entre 0,01-0,1 %, el galato de propilo es superior al tocoferol o la lecitina en la preservación de aceites vegetales. El BHT es ampliamente utilizado en ácidos grasos y aceites vegetales y algunas materias primas pueden llevarlo ya incorporado por criterio del fabricante. Suele utilizarse en combinación con algún secuestrante apropiado, es estable a la temperatura y no presenta el típico olor fenólico. El BHA, por su menor potencia, suele utilizarse en mezclas sinérgicas con ésteres de galatos, en la preservación eficaz de aceites animales, vegetales y de ésteres grasos. No es sinérgico con el BHT, pero sí con ciertas aminas como la prolina.

En general, el efecto de cualquier antioxidante puede mejorarse con la adición de un secuestrante adecuado que disminuya las reacciones de iniciación. Antes de incrementar la concentración de antioxidante, debe siempre considerarse en este sentido, los ácidos cítrico, fosfórico, tartárico y EDTA.

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	FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
	(Capítulo 1: Fuentes de Inestabilidad de Formulaciones)
	2022

Fuentes de inestabilidad de formulaciones

La inestabilidad es un fenómeno dinámico, que evoluciona en el tiempo hacia la alteración o modificación de alguna (o de varias) de las características físicas, químicas o microbiológicas que presenta un producto o sustancia. El origen de la inestabilidad puede ser intrínseco al producto o provenir de agentes o circunstancias externas a éste. Es imposible evitar, más tarde o más temprano, la manifestación de tales interacciones. Los estudios de estabilidad permiten conocer de antemano la evolución de dichas alteraciones para poder establecer el tiempo máximo de utilización para el que el producto es seguro y eficaz.

Las fuentes potenciales de inestabilidad en una fórmula deben ser consideradas en las fases previas de formulación y diseño. Podemos hablar de siete tipos principales de origen de inestabilidad en preparaciones farmacéuticas envasadas; Si se me permite el aforismo, “los siete pecados capitales” que el formulador debería poder controlar durante la fase de diseño de la formulación:

Incompatibilidades Físico-Químicas: entre dos o más componentes de la formulación en cuestión. No siempre es posible deducirlas a priori según la naturaleza de los componentes.

Materiales en contacto con el producto: Influyen la porosidad e inercia química, así como las condiciones y tiempo en el que permanecen en contacto con el producto, durante la fabricación, envasado, etc. La interacción con el envase final es particularmente relevante debido al contacto íntimo y prolongado con la fórmula. Los materiales pueden absorber o ceder componentes además de interaccionar a nivel químico.

Desarrollo microbiano: La contaminación puede provenir de los procesos de elaboración del preparado, de los ingredientes o materias primas o del propio formulador. El posterior crecimiento en la fórmula depende del propio medio y de factores como la humedad, la temperatura, el oxígeno presente, etc., siendo de especial relavancia el control de la contaminación por patógenos.

Humedad: Constituye uno de los problemas más importantes para la conservación de formas sólidas, sobre todo en combinación con la temperatura. Además de los cambios físicos que ocasiona, el desarrollo microbiano depende de manera directa de la actividad acuosa del preparado y también ciertas reacciones químicas no se producirían sin la presencia de agua. 

Temperatura: Es la variable externa que más influencia va a ejercer sobre las potenciales interacciones químicas de la fórmula. Aunque en general la temperatura aumenta la velocidad de las reacciones según un comportamiento arrhenius y el frío la disminuiría, esto no siempre es así. Son conocidas también las múltiples alteraciones físicas que, tanto por defecto como por exceso, puede provocar la temperatura sobre las formulaciones.

Oxígeno y Dióxido de carbono: El efecto inestabilizante del dióxido de carbono se debe principalmente a la acidez provocada en la solución. Ciertos componentes pueden hacer que se solubilicen cantidades significativas de dióxido de carbono en la fórmula. Los procesos de oxidación por su parte, suelen revestir mayor importancia, ya que numerosas sustancias orgánicas son susceptibles de degradarse por dicha vía. Los fenómenos de autooxidación catalizada por la luz y ciertos metales se producen a consecuencia del oxígeno molecular disuelto en la formulación y son no poco frecuentes.

Luz:  Las reacciones fotoquímicas de descomposición transcurren independientemente de la temperatura y siempre son función de la intensidad de la luz incidente sobre el medio. La fotosensibilidad de la fórmula debe ser tenida en cuenta durante todas las etapas de elaboración del producto. En la forma final, el acondicionamiento primario del producto constituye la principal barrera de protección.

En definitiva, las buenas prácticas durante la etapa de diseño previo y de elaboración de formulaciones debe tener en consideración siempre estos siete apartados para poder asegurar las cualidades de calidad y seguridad en el producto final, sobre las que se sustenta el beneficio real de la efectividad del producto.

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Control de la Integridad de Formulaciones

Los estudios de estabilidad constituyen uno de los aspectos más importantes a considerar durante el desarrollo de cualquier preparación de carácter farmacéutico o sanitario. Aunque el nivel de exigencia y profundidad de tales estudios depende del tipo y uso del preparado, puede hablarse de un esquema de trabajo similar en todos ellos, que abarca desde la etapa inicial del establecimiento de especificaciones, hasta la obtención y cálculos finales de los periodos de vida útil o caducidad correspondientes.

Etimológicamente, el término "estabilidad" proviene de la raíz stare(sta) = "permanecer" y el sufijo -bilis(-able) = "capacidad", siendo su significado el de "cualidad de permanecer en un lugar durante largo tiempo sin experimentar cambios". Trasladado al campo de la química, esta propiedad de inmutabilidad se asociaría más bien al "estado estacionario" de las reacciones reversibles. La estabilidad química que aplicamos en formulación tiene más que ver con velocidades suficientemente bajas de reacciones irreversibles que finalmente terminan por alterar la composición inicial de la formulación.

Al ser el entorno regulatorio del medicamento el que aplicó y desarrolló más tempranamente el concepto de estabilidad de formulaciones dentro del ámbito sanitario, sus criterios sirven en muchas ocasiones de referencia para otro tipo de formulaciones para los que no se disponen de tantas guías y textos normativos. Por ejemplo, es oportuno acudir a los objetivos que establecen las principales farmacopeas para dichos estudios cuando se trata de definir lo que se entiende por estabilidad:

1. Que la integridad de los ingredientes químicos del producto, se mantenga.

2. Que se mantengan las propiedades físicas originales del producto.

3. Que se mantengan las características microbiológicas del producto.

4. Que no varíen los efectos terapéuticos atribuidos al producto.

5. Que no ocurra un incremento significativo de la toxicidad del preparado.

Puede hablarse, por tanto, de tres tipos de integridades que es necesario preservar en cualquier preparación: física, química y microbiológica. Su adecuado control es la única garantía tanto del efecto biológico final anunciado por el producto, como del control de sus efectos adversos potenciales. La inestabilidad física, altera las características galénicas de las formas farmacéuticas, como la separación de fases de una emulsión, el cambio de color de un recubrimiento o el tiempo de disgregación de un comprimido (ver cuadro). Por su parte, la inestabilidad química conduce a variación en la naturaleza de las sustancias químicas presentes, con aparición o no, de nuevas especies químicas de degradación. Aunque ésta puede involucrar a los principios activos del preparado, sin embargo, no siempre un cambio químico es sinónimo de estabilidad comprometida, al contrario que en los cambios físicos. Finalmente, la inestabilidad microbiológica implica la proliferación de microorganismos en el seno del producto pudiendo no sólo incrementar la toxicidad del mismo sino derivar en inestabilidades físicas o químicas secundarias. 

Signos físicos de deterioro de formas farmacéuticas
Formas Sólidas: Envase empañado, gotas de líquido, unidades adheridas
Cápsulas de gelatina	Endurecimiento o reblandecimiento inusual
Comprimidos no recubiertos	Polvo excesivo, fragmentos por rotura, grietas o exfoliación de la superficie, hinchazón, moteado, decoloración, fenómenos de cristalización
Comprimidos recubiertos	Abultamiento del recubrimiento, polvo excesivo, fragmentos por rotura, grietas o exfoliación de la superficie, hinchazón, moteado, decoloración, fenómenos de cristalización
Polvos y Granulados secos	Apelmazamiento, cambio de color
Formas efervescentes	Hinchazón de la masa o formación de gas
Formas Líquidas: Turbidez, precipitación, coalescencia, decoloración, formación gas
Soluciones, Elixires y Jarabes	Precipitación, crecimiento microbiano, formación de gas
Emulsiones	Separación de fases irreversible de la emulsión
Suspensiones	Precipitación irreversible, aparición de grandes cristalizaciones
Tinturas y extractos fluidos	Precipitación, cambios de color
Líquidos estériles	Crecimiento microbiano evidente, cambio de color, turbidez, formación de una película superficial, floculación, formación de gas
Formas semi-sólidas: Decoloración, cambio en la consistencia u olor
Cremas	Rotura de la emulsión, crecimiento cristalino, desecación, cambios de color u olor
Pomadas y Ungüentos	Cambios de consistencia, separación de fases, formación de grumos
Supositorios	Reblandecimiento o endurecimiento inusual

Debido a la complejidad de los preparados farmacéuticos, no deben nunca eludirse los estudios que nos permiten obtener un buen perfil de indicadores de estabilidad del preparado, único medio para corroborar las previsiones de seguridad, calidad y eficacia que el formulador ha establecido para la forma final acondicionada y terminada. También se aplican estos estudios a formulas a granel no acondicionadas con objeto de aportar información sobre sus valores óptimos de conservación y tiempo. O también, siempre que se precise alargar una fecha de caducidad previamente establecida.

Como reglas generales respecto a la integridad de formulaciones no debe olvidarse que:

1. Cualquier cambio físico importante constituye prueba evidente de inestabilidad (precipitación, cambio en la homogeneidad...). Pero no siempre un cambio químico debe serlo.

2. La pérdida de potencia o efecto del producto, normalmente se produce por interacción de los principios o componentes activos con el medio (hidrólisis, óxido-reducción) o con el envase, o por acción de la luz (fotolisis) y/o el calor.

3. Puede combatirse la degradación del preparado utilizando métodos como la refrigeración, protección de la luz, adición de gas inerte, adición de estabilizador químico (antioxidantes, acomplejantes, antimicrobianos…), y en algunos casos, siempre que la toxicidad no quede comprometida, sobredosificando la sustancia activa para compensar sus pérdidas

Los estudios de estabilidad de formulaciones deben repetirse siempre que haya cambios significativos en las materias primas de partida, en su composición, el proveedor o las características físicas.También cuando el cambio afecta al material de acondicionamiento primario del producto o al procedimiento o equipos con los que se elabora.

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Fórmulas especiales alimenticias

Resumen:

Un informe de estudio de 29 de abril de 2009 realizado por Agra CEAS Consulting relativo a la revisión de la Directiva 2009/39/CE sobre "alimentos para usos especiales" confirmó que un número cada vez mayor de productos alimenticios se comercializaban y etiquetaban como aptos para alimentación especial amparados en la amplia definición que establece esa Directiva pero con significativas diferencias entre Estados miembros debido a su diferente clasificación. A un mismo tiempo otras normativas permitían regular adecuadamente algunas de las categorías de alimentos cubiertas por la Directiva 2009/39/CE con una mayor claridad en cuanto a su ámbito de aplicación y objetivos, como la Directiva 2002/46/CE sobre complementos alimenticios, el Reglamento (CE) no 1924/2006 relativo a las declaraciones nutricionales y de propiedades saludables en los alimentos y el Reglamento (CE) no 1925/2006 sobre la adición de vitaminas, minerales y otras sustancias determinadas a los alimentos. De esta manera vino a publicarse el Reglamento (UE) nº 609/2013 de junio de 2013 relativo a los alimentos destinados a los lactantes y niños de corta edad, los alimentos para usos médicos especiales y los sustitutivos de la dieta completa para el control de peso, quedando derogada entre otras la Directiva 2009/39/CE. El nuevo Reglamento no deja lugar a dudas sobre el carácter "alimentario" de este tipo de productos quedando totalmente abolido el concepto de «alimentos destinados a una alimentación especial». 

The new European Regulation 609/2013, leaves no doubt about the character of this kind and food products, despite their undeniable medical connotations. The Directive 2009/29 recognizes the incorrect classification is being done in practice and it is expected that with the new definitions these confusions are well resolved.

Regulation (EU) No 609/2013 of the European Parliament, effective from 2016, has come to unify criteria:

A.-Infant Formulas and Follow-on formulas (repealing Directive 2006/141 / EC and Directive 92/52 / EEC).

B.-Processed cereal-based foods and Baby Foods (repealing Directive 2006/125 / EC and the EC Regulation No 41/2009).

C.-Foods for Special Medical Purposes (repealing Directive 1999/21 / EC).

D.-Substitutes complete diet for weight control (repealing Directive 96/8 / EC).

NOTE 1: The new regulation repeals Directive 2009/39 / EC and abolishes the concept of "foods for particular nutritional uses".

NOTE 2: The milk-based beverages and similar for young children (from 1-36 months), are regulated in the European Union by the EC Regulations 178/2002 and 1924/2006 and 1925/2006 and Directive 2009 / 39, but have to be reported before June 20, 2015 by the Commission for possible future legislation….

NOTE 3: The new regulation defines INFANT, less than 12 months; YOUNG CHILDREN, of 12-36 months.

NOTE 3: The new regulation defines BABY FOOD, for infants and young children aged HEALTHY, except milk-based drinks (Note 2); FOOD FOR SPECIAL MEDICAL PURPPOSES those for patients, including infants, whose ability to ingest, digest, absorb, metabolize or excrete ordinary foodstuffs or certain nutrients or metabolites is limited, poor, or is altered, or need other nutrients not they can be handled with the normal diet. 

NOTE 4: Do not attributed to the labeling, presentation and / or advertising of the four groups indicated properties of prevention, treatment or cure of human disease, or refer to, except to the diffusion of qualified individuals competent care mother-child, doctors, pharmacists and nutritionists.

CONCLUSIONS:

1. According to the new Regulation 609/2013 (see Note 3), the Formula's and RUTF (Ready-to-Use Therapeutic Food) products used for the treatment of SAM (Severe Acute Malnutritionin) children of 6 to 59 months should be considered "Foods for Special Medical Purposes" and that meet specific nutritional needs and premature infants. WHO Guidelines state that use of Formulas or RUTF should always be provided and monitored by a skilled health worker.

2. In relation to it as "food" or "drugs", the consideration 25 of the new regulation, leaves no doubt: "... The reference to dietary management of diseases, disorders or conditions for which it is intended food should not be considered an attribution of ownership of prevention, treatment or cure of human disease "...... Therefore these products should NOT be considered Medicines at European level, but food.

3. International standards for food are to found in the "Codex Alimentarius". Regulations in the EU, USA and other countries refer to control authorities that are linked to Ministries of Agriculture or Industry and Commerce and are specialized in the control of  food products. According to the new Regulation 609/2013 the four food groups listed, remain subject (except possible exceptions of the new Regulation 609/2013) to quality and labeling regulations in force till now:

• Regulation EC No 178/2002 on scientific and technical assessment of the European Food Safety Authority
• Pesticide residue limits established in EC Regulation No 396/2005.
• Labeling and information requirements of EU Regulation No 1169/2011 (gluten, lactose ....).
• Nutrition and health claims under the EC Regulation No 1924/2006.
• Vitamins, minerals, amino acids, etc. they can be added to these food groups are established in the Annex to Regulation 609/2013.
• The substances added for technological purposes (flavors, colors, etc ...) shall be governed by the rules of "Food Additives" of the EU.
• May be used the new food ingredients referred to in Article 1 of the EC Regulation No 258/97 if meet their requirements.The criteria of purity and quality of the substances must correspond to those published in the EU. Where no purity criteria published in the EU, the FAO / WHO Joint Committee (JECFA) and the European Pharmacopoeia shall apply.
• All those delegated acts adopted by the European Commission on composition, use of pesticides, labeling, reporting, etc. on these products.

SITUATION IN SPAIN

The situation in Spain for Groups A and B of the new Regulation 609, is governed by the following provisions established in the old European regulatory framework:

1. Royal Decree 1091/2000 (based on the old Directive 1999/21 / EC): Sanitary Technical Regulations (RTS) for “Dietetic and Special Medical Uses Food”. The "Food for special medical uses" are registered in the Registry General Health Food of the Ministry of Health. Include those known as "Enteral Nutrition" (three types: complete, nutrient supplements and nutrient isolated modules).

 2. Royal Decree 867/2008 (based on the old Directive 2006/141 / EC): Sanitary Technical Regulation (RTS) of Infant Formula.