Entre las incompatibilidades de tipo químico que podemos esperar de forma más o menos predecible durante el diseño de formulaciones deben consignarse las de tipo ácido-base, catión-anión, oxidante-reductor, aminas-carbonilo, hidrólisis ácida y formación de eutécticos. La oxidación de formulaciones es un caso particularmente importante debido a que casi todas las funciones orgánicas que no se encuentran en estado completamente oxidado son susceptibles de degradarse por dicha vía como los grupos carboxilo, sulfónico, etc. Las alteraciones por oxidación están influidas por multitud de factores, como el pH, la temperatura, la humedad, los catalizadores presentes, etc.
El propio oxígeno molecular disuelto en la fórmula es responsable de fenómenos de auto-oxidación en cadena que sufren algunos grupos funcionales como el carbonilo, el doble enlace, etc. y que transcurre a través de la formación de radicales libres propagadores. También los aldehídos se oxidan a través de un mecanismo de radicales intermedios, en el que el oxígeno molecular reacciona directamente con el aldehído, siendo la luz responsable de la formación radicalaria. En el caso de las cetonas la oxidación es menos frecuente, ya que suele requerirse temperaturas superiores a 100º C. Igual ocurre con la mayoría de compuestos saturados que sólo sufren procesos oxidativos a altas temperaturas. Los sistemas poliinsaturados no conjugados presentes en muchos excipientes de naturaleza lipídica presentan sin embargo velocidades de oxidación muy rápidas.
Para controlar esta fuente de inestabilidad se recurre a sustancias que, por su capacidad reductora, interrumpen la actividad de los radicales intermedios. Los denominados "antioxidantes" se utilizan a dosis bajas y son sinérgicos con ciertas sustancias ácidas. Su efectividad en procesos de auto-oxidación es nula si el producto ha rebasado el denominado periodo de inducción inicial.
Precursores de ac. dehidroascórbico
|
Acido ascórbico, ascorbato sódico y cálcico, palmitato
de ascorbilo
|
Sulfitos reductores
|
Anhídrido sulfuroso, sulfitos, bisulfitos, metabisulfitos,
ac. tiodipropiónico, disulfuros de tetralquiltiouramo, etc.
|
Secuestrantes de metales
|
Acido
cítrico, ac. fosfórico, sal sódica del ácido etilendiaminotetracético (EDTA
Na2)
|
La mayor parte de sustancias antioxidantes son de naturaleza orgánica tipo fenólico o amino-fenólico y suelen ser liposolubles o muestran una lipofilia equilibrada de interfase. Los antioxidantes secundarios o "indirectos", no tienen propiedades antioxidantes por sí mismos, pero exaltan el poder de los antioxidantes en su presencia. Por otro lado, los agentes quelantes impiden el efecto catalítico de los metales, al secuestrarlos químicamente. Los pro-oxidantes metálicos que forman parte de estructuras complejas orgánicas de la formulación no son afectados por estos agentes quelantes. De hecho, muchos de los antioxidantes no fenólicos son en realidad agentes quelantes, como el ácido ascórbico y los ésteres de ascorbilo, especialmente eficaces en aceites vegetales.
La solubilidad del antioxidante debe adecuarse a la naturaleza hidrófila o lipófila de la fase a la que va destinado. Algunos de los anti-oxidantes más conocidos son el Sulfito sódico, Sulfito ácido de Na, Metabisulfito sódico, Ac. L-ascórbico, Palmitato de ascorbilo, Galato de propilo, a-Tocoferol sintético, Lecitina, BHA y el BHT.
Los tocoferoles tienen efecto antioxidante en grasas animales y sus ácidos grasos destilados especialmente en presencia de reforzantes como el ácido cítrico o el ácido fosfórico, pero muestran poca efectividad en aceites vegetales. Los galatos constituyen una de las clases más importantes de antioxidantes, siendo muy utilizados en cosmética. Son muy efectivos en grasas animales y muestran igualmente sinergismo con el ácido cítrico. A concentraciones entre 0,01-0,1 %, el galato de propilo es superior al tocoferol o la lecitina en la preservación de aceites vegetales. El BHT es ampliamente utilizado en ácidos grasos y aceites vegetales y algunas materias primas pueden llevarlo ya incorporado por criterio del fabricante. Suele utilizarse en combinación con algún secuestrante apropiado, es estable a la temperatura y no presenta el típico olor fenólico. El BHA, por su menor potencia, suele utilizarse en mezclas sinérgicas con ésteres de galatos, en la preservación eficaz de aceites animales, vegetales y de ésteres grasos. No es sinérgico con el BHT, pero sí con ciertas aminas como la prolina.
En general, el efecto de cualquier antioxidante puede mejorarse con la adición de un secuestrante adecuado que disminuya las reacciones de iniciación. Antes de incrementar la concentración de antioxidante, debe siempre considerarse en este sentido, los ácidos cítrico, fosfórico, tartárico y EDTA.
Descubre el texto completo en:
| FORMULACIONES FARMACÉUTICAS | |
| (Capítulo 1: Fuentes de Inestabilidad de Formulaciones) | |
| 2022 |
