Cloruro de Sodio en Medicamentos

El cloruro de sodio es la principal sal sódica utilizada como fuente de iones sodio. Cada gramo de cloruro de sodio equivale aproximadamente a 17,1 mmol de sodio y de cloruro. De forma aproximada 2,54 g de cloruro de sodio equivalen a 1 g de sodio.

Una solución al 0,9 % en agua (0,154 Molal) es isoosmótica y, en la mayoría de los casos, es isotónica con el suero y con las secreciones lagrimales.

NaCl

Peso Molecular = 58,44

CAS - 7647-14-5

HOMEOSTASIA DEL SODIO

El sodio es el principal catión del líquido extracelular, del cual mantiene el volumen y la osmolalidad. Además, participa también en la transmisión nerviosa, la contracción muscular, el equilibrio ácidobásico y la absorción de nutrientes por la célula. La  concentración plasmática de sodio es, en condiciones normales, de 135–145 mmol/l. 

Coeficiente Osmótico vs. Molalidad ClNa a 25º C

La homeostasia de sodio es compleja y está íntimamente relacionada con el equilibrio hídrico. Cualquier cambio en las concentraciones plasmáticas de sodio (osmolalidad) se corrige modificando el volumen extracelular. Este equilibrio se alcanza mediante la secreción e inhibición de la hormona antidiurética (ADH, vasopresina), que es la principal responsable de la excreción renal de agua. El contenido corporal total de sodio se regula mediante la excreción renal, que varía ampliamente según la ingestión en la dieta, interviniendo diversos mecanismos.

La hipernatremia es un incremento anormal de la concentración plasmática de sodio con aumento simultáneo de la osmolalidad plasmática que se asocia generalmente a una reducción de volumen por una deficiente equilibrio de la ingesta de agua con relación a las pérdidas renales o extrarrenales.  Las causas de la hipernatremia pueden ser transtornos de la sed como en el coma o la hipernatremia esencial ; diuresis osmótica, como en la cetoacidosis diabética o tras la administración de manitol ; y pérdidas excesivas de agua, ya sea en el riñón, como en la diabetes insípida o a nivel extrarrenal, como sucede en la diarrea o la sudoración excesiva. 

Las manifestaciones clínicas de la hipernatremia son más graves cuanto más rápido se desarrolle ésta, pudiendo llegar a parálisis respiratoria y coma. Habitualmente, el tratamiento de la hipernatremia requiere restituir el agua, y la administración oral de agua es suficiente para algunos pacientes.

La hipernatremia también puede aparecer tras la ingestión excesiva de sodio por vía oral (aunque no es frecuente) y del uso inapropiado del cloruro de sodio por vía intravenosa.

REQUERIMIENTOS HUMANOS DEL SODIO

El organismo puede adaptarse a un amplio margen en la ingesta mediante el ajuste de la excreción renal a través de factores físicos y hormonales. Las necesidades de sodio pueden incrementarse a corto plazo con el ejercicio o con la exposición a temperaturas ambientales elevadas, hasta que el organismo se ajuste.

El sodio está presente en los alimentos y también se añade en forma de sal durante su preparación, cocción, así como sal de mesa. La ingesta dietética de referencia (RNI) para los adultos publicada en el Reino Unido es de 1.6 g de sodio (70 mmol) / día, que son aproximadamente 4 g de cloruro de sodio. En E.E.U.U. se ha recomendado que se limite la ingesta diaria de sodio a 2,4 g (6 g de cloruro de sodio) o menos. El aporte dietético normalmente excede estas recomendaciones.

INDICACIONES Y ADMINISTRACIÓN ORAL

El cloruro de sodio se utiliza en el tratamiento de las deficiencias de iones sodio y cloruro en enfermedades con pérdidas salinas. Las soluciones de cloruro de sodio se utilizan como fuente de cloruro de sodio y de agua para hidratación. Cada gramo de cloruro de sodio contiene 394 mg de sodio (17,1 mEq). La dosis restitutiva habitual de cloruro de sodio por vía oral en enfermedades con pérdidas salinas crónicas es de aproximadamente 2,4 a 4,8 g / día, en forma de un preparado de liberación modificada, acompañado por un aporte hídrico adecuado. 

Los suplementos orales se usan también para prevenir los calambres musculares durante la hemodiálisis periódica. Las soluciones que contienen cloruro de sodio y glucosa, normalmente con electrolitos adicionales, se utilizan para la rehidratación oral en la diarrea aguda.

Entre otras indicaciones, la solución de cloruro de sodio al 0,9 %, al ser isotónica, es un líquido útil para irrigaciones estériles, por ejemplo del ojo o la vejiga, y la piel en general, o la limpieza de heridas. La concentración al 0,9 % también se utiliza ampliamente como vehículo o diluyente para la administración parenteral de otros fármacos. Las soluciones de cloruro de sodio no deben utilizarse para inducir la emesis. Esta practica es peligrosa y se han registrado muertes producidas por la hipernatremia.

El cloruro de sodio (Natrium muriaticum ; Nat. Mur.) se utiliza en medicina homeopática (German Homoeopathic Pharmacopoeia : « Natrium Chloratum 10 % (D1) » ; Formulaire National FranÇaise : « Soluté injectable de chlorure de sodium à 0,9 %, à 10 % »). Se emplea también en ocasiones como excipiente en cápsulas y comprimidos. Las siguientes formas farmacéuticas para uso oral, son descritas en la BP : « Sodium Chloride Solution », « Sodium Chloride Tablets » ; y en USP : « Sodium Cholride and Dextrose Tablets », « Sodium Chloride Tablets », « Sodium Chloride Tablets for Solution ».

FARMACOCINÉTICA

El cloruro de sodio se absorbe bien en el tubo digestivo. El exceso de sodio se excreta principalmente por el riñón, y se eliminan pequeñas cantidades en las heces y el sudor.

PRECAUCIONES

Las sales de sodio se deben administrar con precaución a pacientes con hipertensión, insuficiencia cardíaca, edema pulmonar o periférico, deterioro en la función renal, preclampsia, u otras afecciones asociadas a la retención de sodio. Cuando los suplementos de sodio se administran por vía oral, debe mantenerse un aporte hídrico adecuado. Los comprimidos de liberación sostenida no deben administrarse a pacientes con trastornos digestivos asociados a estenosis o divertículos debido al riesgo de obstrucción.

EFECTOS ADVERSOS

Los efectos adversos de las sales de sodio, como el cloruro de sodio, se atribuyen a los desequilibrios electrolíticos por un exceso de sodio. La retención de un exceso de sodio en el organismo se produce normalmente cuando la excreción renal de sodio es defectuosa. 

La hipernatremia (aumento de la osmolalidad del plasma) suele relacionarse al aporte de agua insuficiente, o a las pérdidas de agua excesivas. Se presenta en raras ocasiones tras la administración de dosis terapéuticas de cloruro de sodio, pero también se ha producido con la utilización de solución salina hipertónica para inducir la emesis o para el lavado gástrico. El efecto más grave de la hipernatremia es la deshidratación del cerebro.


Los efectos digestivos asociados a la ingestión oral aguda de soluciones hipertónicas o de cantidades excesivas de cloruro de sodio incluyen náuseas, vómitos, diarrea y cólicos. La administración excesiva de sales de cloruro de sodio, puede provocar una pérdida de bicarbonato produciendo acidosis. Para el tratamiento de los efectos adversos en pacientes con un exceso de sodio discreto, la administración oral de agua y la restricción en la ingesta de sodio, es suficiente.

Absorción Dérmica en Seguridad de Cosméticos

Aunque los productos cosméticos terminados sean sometidos en determinados casos a estudios clínicos en voluntarios, de “tolerancia” y/o “eficacia", la "seguridad" del producto debe quedar demostrada en base al estudio de los ingredientes. Las características y estado de la piel determinan el que se favorezca o dificulte la absorción y eficacia de los activos de la formulación, pero de igual manera el posible efecto tóxico de ciertos componentes. Las intoxicaciones debidas a cosméticos suponen aproximadamente un 5 % de las registradas a nivel europeo, siendo la mayoría debidas a un "uso indebido" en niños de 0 -2 años. Entre los requerimientos toxicológicos considerados básicos para la evaluación de la toxicidad de ingredientes cosméticos, se encuentra el de Absorción Dérmica o Percutánea.

Si un ingrediente cosmético no se absorbe y no alcanza la capa basal de la epidermis, los ensayos de toxicidad de tipo sistémico como Mutagenicidad, Genotoxicidad, Alteraciones en la Reproducción, Alteraciones Endocrinas, Toxicidad en órganos dianas, Toxicidad aguda, Toxicidad a dosis repetidas y Toxicocinética, no tienen interés. Por lo mismo, en fórmulas cosméticas con ingredientes potencialmente tóxicos, el único camino para garantizar su seguridad es demostrar su escasa penetración a partir de datos conocidos o mediante un ensayo de Absorción Dérmica. En general se consideran características favorables a la absorción, un peso molecular inferior a 500 daltons y un balance hidro-lipófilo de la molécula afín al del estrato córneo de la epidermis. Además, determinados ingredientes como el etanol, los tensiactivos, polioles como el propilenglicol, etc., pueden favorecer la absorción de ingredientes potencialmente tóxicos, lo que obliga a la confirmación mediante ensayos sobre el producto final. 

El nuevo Reglamento Europeo de Cosméticos CE 1223/2009 prohibió las evaluaciones de toxicidad de productos e ingredientes cosméticos por medio de la experimentación animal, admitiendo como procedimientos válidos de evaluación "in vitro" los establecidos por el Reglamento 440/2008 (métodos REACH) y otros alternativos que se vayan incorporando en el futuro. Dentro del marco legal REACH para sustancias químicas en general implantado en la UE, el Reglamento 440 recoge y describe en nueve categorías, todos los ensayos físicos, quimicos, de toxicidad, y de ecotoxicidad que interesan para evaluar el peligro de las sustancias y son los que se usan para evaluar la seguridad de ingredientes cosméticos nuevos, nuevos medicamentos,  plaguicidas (biocidas), aditivos alimentarios, etc. De los 45 ensayos de Toxicidad, Mutagenicidad y Genotoxicidad recogidos en el Reglamento, en torno a 10 son ensayos "In Vitro", aunque sólo 4 son aplicables a Productos Terminados: Corrosividad, Irritación, Absorción Dérmica (referencia B.45, con piel estirpada o reconstituida humana o de cerdo ) y Toxicidad Fotoinducida.

Para la determinación in vitro de la absorción dérmica la OECD publicó sendas guías en 2004 y 2011. El ensayo se realiza mediante Células de Franz (ver figura). La temperatura del ensayo debe corresponder a la fisiológica de la piel, es decir 32ºC, aunque muchos otros factores están sin determinar en el método y guías indicadas, como el tipo de epidermis (membrana), las condiciones de simulación de la circulación sistémica, etc.

               
              Célula de Franz

El tratamiento matemático de los datos de las cantidades acumuladas en el depósito receptor frente al tiempo, permite conocer el flujo de la formulación y predecir la penetración diaria a través de la epidermis viva, en un área determinada. Esta técnica es estudiada y desarrollada desde hace años por el Departamento de Farmacia y Tecnología farmacéutica de la Facultad de Farmacia de Valencia (España).

Los ensayos de Absorción Dérmica In Vitro, tanto de ingredientes como de productos terminados, cobran una especial relevancia en cosméticos potencialmente peligrosos como tatuajes, tintes capilares permanentes, productos para el cuidado de las uñas, uñas artificiales, colonias y alcohólicos en general (enjuages bucales, etc..), productos con Flúor, productos con nanomateriales (protectores solares, dentífricos..), así como para ingredientes con potencial fotosensibilizante, cuyo efecto se produce sólo si la sustancia se absorbe en una concentración suficiente. Para estos ingredientes la FDA establece que cuando una fórmula tópica absorbe UVA-UVB entre 290-700 nm y se modifica o añade un vehículo o excipiente que puede incrementar la absorción de la fórmula, deberá reevaluarse la fototoxicidad del preparado.

El Alcohol Etílico en las formulaciones || Ethanol in formulations

Abstract
Ethanol intervenes in the production of a high number of products how active principle, thinner or helpingly of the manufacture, cleanlinesses and / or disinfections of materials and equipments. Being a raw material normally submitted to state taxes by their derivation to the food sector of the Alcoholic Drinks, traditionally it has existed on the market under two fiscal different types, the pure ethanol with tax reverberated (acquaintance like " use of mouth ") of high cost, and the ethanol treated ("mark") for fiscal warehouses by means of substances destined to spoil their organoleptic properties and to avoid their fraudulent entry in the food area (" external use "). Both types present besides the variability derived from natural or synthetic origin and from the different concentration or alcoholic degree with which they are commercialized. Besides the repercussion that the possible indicators could have in the quality and stability of the formulation, it must be considered the proper origin of the raw material. The Ethanol of major purity is the obtained one for rectification (double distillation) of the product of the fermentation of the molasses of beet or of the cane of azucar, or of the wine. In the rectified ethanol, pollutants' level as the methanol, and others Superiors (4-metyl-2-penthanol, isopropanol, etc ...) is very low. Other types as the "distilled ones", or "heads and tails ones", they are not certainly advisable for formulations because of their minor wealth in ethanol and their high content in contaminants. These pollutants it award strange smells of the raw material and are more adapted for chemical formulations but not sanitary type. The analytical specifications of the ethanol rectified inside the Economic European Space, are detailed in the Regulation CEE N º 2179/83 of July 25, 1983, about distillation of wines and by-products and the testing methods in the Regulation (CEE) n ° 2009/92 of the Commission, of July 20, 1992. The analytical profile is more extensive and in some more rigorous than parameters established by European Pharmacopeia and can be taken as a reference by complete guarantee.

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El uso del Alcohol Etílico en formulaciones es muy amplio, interviniendo en la elaboración de un buen número de productos sea como principio activo, diluyente o coadyuvante de la fabricación, limpiezas y/o desinfecciones de materiales y equipos. Siendo una materia prima normalmente sometida a impuestos estatales por su derivación al sector alimentario de las Bebidas Alcohólicas, tradicionalmente ha podido encontrarse en el mercado bajo dos tipos fiscales distintos, el etanol puro con impuesto repercutido (conocido como “uso de boca”) y de elevado coste, y el etanol tratado por depósitos fiscales autorizados mediante sustancias o marcadores destinados a desvirtuar sus propiedades organolépticas con objeto de impedir su entrada fraudulenta en el ámbito alimentario (conocido como “uso externo”). Ambos tipos presentan además la variabilidad derivada de su origen natural o sintético y de la diferente concentración o grado alcohólico con que se comercialicen.

En España los tipos de Alcohol Etílico se definieron por vez primera en la Ley de 2 de diciembre de 1970, núm. 25/70 de Estatuto del vino, la viña y alcoholes, que regulaba  también su fabricación y algunos análisis. Posteriormente la Orden de 23 de diciembre de 1980 de Hacienda aprobaba los primeros "indicadores o marcadores" autorizados para ser añadidos al etanol, aprobándose tres tipos de desnaturalización, la primera con Benzoato de Denatonium (Bitrex) a 10 ppm, la segunda con una mezcla de Ftalato de Dietilo al 0,3 % y Bitrex a 2 ppm, y el tercer grupo con metiletilcetona (2-butanona). Tales marcadores conllevan una desventaja para el formulador ya que pueden interactuar con otros componentes modificando el perfil de estabilidad del preparado. La Orden también preveía que en casos excepcionales, podría ser autorizado un indicador propuesto por el propio del fabricante, lo que ha sido utilizado con ventaja por ciertos fabricantes de productos cosméticos en las últimas décadas, buscando evitar la alteración del perfume originado por los desnaturalizantes sustituyéndolos por moléculas más afines a aquel.

Posteriormente, la Ley 38/1992 de Impuestos especiales y la Orden de 12 de julio de 1993 sobre normas de gestión de los impuestos especiales de Hacienda, redefinirían las concentraciones de los indicadores citados, diferenciando además dentro del etanol “marcado” dos categorías fiscales en función de la concentración y tipos de marcadores utilizados: El alcohol etílico “totalmente desnaturalizado" y el “parcialmente desnaturalizado". Así, los marcadores establecidos fueron (O. 12-7-1993; apartado 9.1):

1.   Alcohol totalmente desnaturalizado: Bitrex 0,001 % p/v + Metiletilcetona 2 % v/v + Azul de Metileno 0,0002 % p/v.

2.  Alcohol parcialmente desnaturalizado: Bitrex 0,01 % p/v,  o “Ftalato  de dietilo 0,3 % + Bitrex 2 ppm” o Metiletilcetona 1,25 % v/v (a elegir uno de los tres).

El Real Decreto 1165/1995 de 7 de julio, en su CAPÍTULO VI, desarrolla y amplía las consideraciones de utilización de los tipos de alcohol "parcialmente" y "totalmente" desnaturalizado, así como la exención del impuesto del Alcohol Etílico sin marcar para su uso en fabricación de medicamentos, etc.

En preparaciones de tipo sanitario no exentas del impuesto, el Alcohol Etílico “con indicador” más utilizado en España es el "parcialmente desnaturalizado" por razones obvias de composición, siendo su destino el sector cosmético y en el de los desinfectantes de gran consumo principalmente. El "Alcohol de 96º desinfectante" de gran consumo salió del ámbito regulatorio de los medicamentos primero como producto químico, luego registrado como desodorante cosmético, posteriormente como biocida, y finalmente como "desinfectante para pieles sanas" según registro otorgado por la AEMPS con la codificación "DES". Este tipo de productos se formulan casi exclusivamente con una base de Alcohol de 96º parc. desnaturalizado y una sustancia reforzante de la acción antiséptica tipo amonio cuaternario, etc. No sólo en el sector del gran consumo, sino que, a nivel hospitalario y en centros de salud, el alcohol etílico "medicamento" fue sustituido paulatinamente por estos tipos de menor coste para la cura de heridas o desinfecciones. Otro producto de gran difusión en los últimos años, formulado con etanol desnaturalizado, es el Gel hidro-alcohólico para el lavado higiénico de manos, tan difundido por Sanidad durante la pasada epidemia de Gripe A. Los Geles hidro-alcohólicos fueron recomendados por la asociación hospitalaria americana como sustitutos de los Jabones desinfectantes tradicionalmente usados para el control de contagios inter-pacientes. Los Geles hidro-alcohólicos son aplicados también con éxito en el sector de hostelería, comedores colectivos, etc.

Además de la repercusión que los posibles indicadores puedan tener en la calidad y estabilidad de la formulación, debe considerarse el origen de la materia prima como tal. El Alcohol Etílico o Etanol de mayor pureza es el obtenido por rectificación (doble destilación) del producto de fermentación de las melazas de remolacha o de caña, o bien del vino. Así rectificado, su nivel de contaminantes como el metanol, ú otros alcoholes superiores (4-metil-2-pentanol, isopropanol, etc...) es muy baja. Otros tipos como los “destilados”, o de “cabezas y colas” y otros, no son ciertamente recomendables para formulaciones dada su menor riqueza en etanol y su elevado contenido en alcoholes superiores (colas) y alcoholes primarios o aldehídos (cabezas). Estos contaminantes le confieren olores extraños a la materia prima y son más adecuados para formulaciones químicas no sanitarias.

No debe utilizarse el ensayo de grado alcohólico (aerometría) del Alcohol Etílico como indicador de la riqueza en etanol de estos de menor calidad ya que en realidad la aerometría es una medición de la densidad del producto y por tanto sólo es correlacionable con el porcentaje v/v de etanol (Grado Alcohólico º G. L.), en el caso de Alcoholes Etílicos de elevada pureza. Un alcohol de cabezas y colas con una riqueza del 60 % v/v o menor puede presentar la misma densidad que otro de riqueza 95 % v/v (º G. L.) mucho más puro, debido a la proporción de “cabezas” y “colas” que contenga.

Las especificaciones analíticas del alcohol etílico “rectificado” dentro del Espacio Económico Europeo (grado alcohólico, metanol, alcoholes superiores, bases nitrogenadas volátiles, esteres, aldehídos, etc...), se recogieron por primera vez en el Reglamento CEE Nº 2179/83 de 25 de julio de 1983 sobre destilación de vinos y subproductos y los métodos de ensayo en el Reglamento (CEE) n° 2009/92 de la Comisión, de 20 de julio de 1992, por el que se establecen los métodos comunitarios de análisis del alcohol etílico de origen agrícola utilizado en la elaboración de bebidas espirituosas, vinos aromatizados, bebidas aromatizadas a base de vino y cócteles aromatizados de productos vitivinícolas. El perfil analítico es más extenso y en algunos parámetros más riguroso que el establecido por la Farmacopea Europea y puede ser tomado como referencia con completa garantía. Frente al natural, existe un Alcohol Etílico obtenido por síntesis química, cuya calidad puede equipararse en general al rectificado de vino o melazas, pero se acompañan de un residuo de benceno, que no existe en el natural.

Debe tenerse en cuenta que tanto las especificaciones de ensayo oficiales mencionadas como las fichas de seguridad del etanol en origen, hacen referencia al Alcohol Etílico sin marcar y que por tanto ciertos parámetros analíticos resultarán desvirtuados siempre después de la desnaturalización. Este es el caso también de las especificaciones de calidad del Alcohol Etílico para uso cosmético contenidas en las normas UNE 84070-84072-84073-84074-84075-84077 y 84078. Desgraciadamente, la norma UNE 84076 para “Cuantificación de mezclas de alcohol etílico de síntesis y de fermentación por el Método radiométrico”, está actualmente anulada.

Toxicidad y residuos en materias primas de origen vegetal

Normalmente, las especificaciones y criterios de aceptación de materias primas y sustancias activas vienen descritas en monografías oficiales, o en su defecto, por el propio fabricante que las documenta a través del boletín o certificado de análisis correspondiente. Si la materia es de origen natural, debe vigilarse especialmente la variabilidad de dichas especificaciones, y en el caso de principios activos, la calidad debe estar perfectamente caracterizada, tanto cualitativa como cuantitativamente. Además de las ausencia de elementos extraños, pureza, falsificación y otros criterios de control, la ausencia de tóxicos y residuos debe estar garantizada.

Con relación a las materias primas de origen vegetal, existen riesgos tóxicos derivados de la propia composición y naturaleza química de la especie vegetal en cuestión, como pueden ser el contenido en alcaloides, hidracinas con actividad cancerígena, fotosensibilizantes o ciertos polifenoles inductores cancerígenos entre otros (ver tabla). Además hay que considerar las micotoxinas producidas por mohos del género Aspergillus, Penicillum y Fusarium principalmente, que pueden tener efectos mutágenos, cancerígenos, neurotóxicos, etc.

Alcaloides	Glicirrizina, Coniina, Solanina
Cancerígenos	Hidracinas, Furocumarinas, Safrol, Estragol, Catecol
Estrogénicos	Genestina, Cumestrol, Zearolenona
Aminoácidos tóxicos	Latirismo
Hemaglutininas o Lectinas	Ricina, Fitohemaglutininas
Toxinas	Amatoxinas, Orellanina, Coprina

Destacan desde luego las aflatoxinas producidas por el género Aspergillus, que se vigilan especialmente en oleaginosas, sus harinas, piensos animales derivados del maíz, y en leche y huevos, contaminados a través de los piensos. El Reglamento Europeo 401/2006, establece los métodos de muestreo y de análisis para el control oficial del contenido en aflatoxinas, ocratoxina A, patulina y micotoxinas del Fusarium.

Por otro lado, el riesgo toxicológico puede deberse a la permanencia de residuos de sustancias ajenas a la propia materia vegetal, como los Fitosanitarios y sus metabolitos. Sus efectos a largo plazo son debidos a la acumulación en tejidos grasos de las moléculas activas como tales y de sus metabolitos primarios, ambos de naturaleza lipófila. Los límites y métodos de ensayo de pesticidas en drogas y preparaciones vegetales, se recogen en la Farmacopea, de forma no exhaustiva.

El Reglamento (UE) 396/2005 y sus versiones consolidadas, recoge los límites máximos de residuos de plaguicidas (LMRs) en alimentos y piensos de origen vegetal y animal. El establecimiento legal de los LMRs es paulatino y no abarca al total de moléculas y/o metabolitos posibles. Dentro del marco europeo, cuando un producto no dispone de un LMR comunitario, debe aplicarse el límite del país importador. Los programas de vigilancia establecidos en Europa, detectan en productos frescos, entre un 3-8 % de incumplimiento de estos límites por término medio, aunque la exposición humana, en general, está por debajo de los niveles de ingesta diaria admitida, para este tipo de productos.

Los Biocidas fueron agrupados bajo una denominación común por la Directiva 98/8/CE del Parlamento Europeo, e incluyen numerosas sustancias utilizadas para el control de plagas, además de otras aceptadas tradicionalmente en la horticultura, industria alimentaria, hospitales o en el hogar, para el control del crecimiento microbiano.

DIRECTIVA 98/8/CE DEL PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO

La normativa establece y define Residuo como « Una o varias de las sustancias presentes en un biocida que constituyan los restos de su utilización, incluidos los metabolitos de dichas sustancias y los productos resultantes de su degradación o reacción ». Las sustancias potencialmente tóxicas utilizadas con este fin son numerosas, como los compuestos fenólicos y derivados, la polihexametileno-biguanida, el dióxido de azufre, las cloraminas, los bromuros de alquilo, cloruros de alquilo o arilo, anilidas, antibióticos como la nisina, etc., y de muchos de ellos se desconoce su mecanismo de acción celular y molecular. Además debe considerarse la posible aparición de residuos en la materia vegetal procesada, proveniente de detergentes utilizados en higiene industrial y alimentaria con propiedades bactericidas, como los tensioactivos catiónicos, o los anfóteros como la dodecil-diamino-etil-glicina, o de sustancias secuestrantes como son los polifosfatos inorgánicos, y los orgánicos, como el ácido etilén-diamino-tetra-acético, el nitrilo acético, o los ácidos glucónico y heptónico. Otra tipología de sustancias se adicionan al biocida con distintos fines como por ejemplo el bromuro sódico, que libera bromo aumentando el poder bactericida de aquel.

Otro grupo de residuos tóxicos potenciales es el de los antioxidantes, ya que intervienen de forma inadvertida en la composición de ciertas materias primas. Los antioxidantes son utilizados en general para retardar o impedir oxidaciones catalíticas y enranciamientos de sustancias susceptibles. 

El tratamiento y uso del producto vegetal va a condicionar su contenido final de residuos. El tratamiento por calor suele degradar los plaguicidas por completo. Así pues, los aceites esenciales obtenidos por prensado en frío, o la obtención de principios activos a partir de ciertas pieles de frutos, como los polifenoles de la piel de uva, son ejemplos típicos de materias primas potencialmente susceptibles de rebasar los límites permitidos de plaguicidas.

En la página web de la Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición (AESAN), en su sección « cadena alimentaria », se recoge una descripción detallada de los principales contaminantes y riesgos implicados en los productos de consumo de origen vegetal y animal.

http://aesan.msssi.gob.es/AESAN/web/cadena_alimentaria/subseccion/fitosanitarios.shtml


Se incluyen contaminantes de tipo biológico (TIA), químico (fitosanitarios, contaminantes agrícolas, industriales, orgánicos persistentes, aditivos, residuos de medicamentos veterinarios, etc.), o nutricionales (nuevos ingredientes, adición de vitaminas y minerales, etc.).

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Título	FORMULACIONES FARMACEUTICAS
Autor	Luis Fernando Montero Ángel
2022

La "Actividad del Agua" como factor de crecimiento microbiológico

Habitualmente, el que predomine un crecimiento de tipo bacteriano o fúngico en una materia prima o en una fórmula farmacéutica dada, depende, entre otros factores, del parámetro "actividad del agua". En general, las bacterias requieren un valor de a_w mayor que las levaduras para su crecimiento, y éstas mayor que los hongos filamentosos. Los valores óptimos para cada microorganismo o cepa, se determinan en condiciones óptimas de otros factores, incluso pueden depender de la naturaleza del soluto. 

La a_w  (Water Activity) es un índice de la disponibilidad del agua de un medio cualquiera, referida a la disminución del “escape” (Presión de vapor, P) de las moléculas de agua en su superficie, como consecuencia de los solutos disueltos, con relación a la que presentaría sola (presión de vapor en estado puro, P₀). Las materias primas consideradas “secas”, suelen presentar valores de a_w inferiores a 0,75. Un nivel seguro de conservación se considera el de 0,70 o menor.

En soluciones ideales diluidas, la actividad del agua de una solución, es equiparable a su fracción molar (N), o proporción entre su número de moles (n₂) y los totales, que resultan de sumar los del soluto disuelto (n₁). La actividad del agua, por tanto, es cuantificable a través de mediciones de presiones de vapor, obteniéndose una buena concordancia con sus valores teóricos, para concentraciones molales de hasta 3 o 4, mediante:

En general, la tasa de crecimiento microbiano en un medio cualquiera aumenta a medida que aumenta la actividad del agua presente, hasta un valor máximo, a partir del cual se ve limitada. Al llegar al valor 1, el crecimiento es nulo. Cada microorganismo presenta unos valores de actividad del agua (a_w), óptima, máxima y mínima, siendo el valor mínimo de sumo interés práctico desde el punto de vista de la conservación de formas farmacéuticas, puesto que por debajo de su valor no se producirá crecimiento bacteriano, facilitando el desarrollo de otras formas vegetativas. Así por ejemplo, las soluciones azucaradas concentradas presentarán un a_w  bajo,  y serán susceptibles de crecimiento de levaduras osmofílicas. Las soluciones diluidas, de actividad acuosa elevada, son susceptibles de un crecimiento de tipo bacteriano que superará al de los hongos, destruyéndolos.

Un método teórico rápido para el cálculo de la Actividad del Agua que puede ayudar a optimizar y acotar las condiciones de estabilidad de las formulaciones se describe en la Farmacopea Americana (USP), en el método <1112> sobre "Determinación de Actividad de agua en Productos No estériles". La herramienta es una práctica ayuda para descartar y/o reducir ensayos microbiológicos durante los estudios de estabilidad.

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Autor	Luis Fernando Montero Ángel
2022

Buenas Prácticas Farmacéuticas

Las preparaciones farmacéuticas comprenden una tipología de productos muy diversa, medicamentos, gases medicinales, plantas medicinales, fórmulas magistrales, cosméticos, antisépticos, productos dietéticos, alimentos para usos médicos especiales, etc. Aunque la finalidad y efectos perseguidos son diferentes en cada uno de los casos, en razón de su uso humano todos comparten la necesidad de garantizar ciertas características de seguridad. Dicha seguridad debe ser establecida por el farmacéutico formulador a través de un conjunto de especificaciones que compendien o resuman todos los requisitos explícitos (regulatorios) e implícitos del producto final. Las especificaciones finalmente aprobadas para un producto garantizan intrínsecamente además el efecto o acción perseguida en cada caso. Deontológicamente hablando, el formulador debe perseguir ambos aspectos por igual, eficacia y seguridad, y en ciertos casos seguridad antes que eficacia.

La trilogía de conocimiento Medicina-Biología-Química sigue rigiendo la "arquitectura” y desarrollo de estos sistemas farmacéuticos precisamente por las implicaciones toxicológicas o sobre la salud humana que conllevan. Complementariamente, los estudios matemático-estadísticos sobre la integridad de las especificaciones durante el periodo de vida útil del preparado, llevados a cabo durante los llamados "estudios de estabilidad" completan el tipo de fuentes y herramientas que el formulador debe conocer y utilizar.

Los modelos de "garantía de la calidad" o de "buenas prácticas" nacidos en el ámbito farmacéutico industrial no tienen otro objetivo que garantizar que se alcanzan dichos niveles de seguridad y eficacia en todas aquellas unidades que llegan al paciente, y con el tiempo se han ido adoptando también para otros productos relacionados y en otros tipos de fabricación diferentes a la industrial. En el ámbito del medicamento estos modelos abarcan desde el desarrollo inicial hasta su vigilancia en el mercado y son conocidos como "Good Practice" o modelos "GxP" (GMP, GLP, GCP, GDP, GRP, GPVP...).

Para cada una de estas etapas / tipos de actividad (fabricación, ensayo, distribución, etc.) el ámbito regulatorio internacional establece las directrices generales que deben observarse y que propician un entorno en el que poder asegurar los requisitos del producto. 

He centrado este Blog en los principales factores de seguridad inherentes a la propia formulación, y a su estabilidad y control, por constituir el núcleo alrededor del cual se aplican los modelos GxP de garantía de calidad que, en cada caso o tipo de actividad, correspondan. Puesto que tanto los métodos a aplicar como los factores a considerar son multidisciplinares, es necesario abordarlos de un modo práctico, aplicado, pero en todo caso con la suficiente eficacia para avalar las reivindicaciones del producto.

Sed bienvenidos a este pequeño espacio donde compartir conocimientos sobre buenas prácticas de formulación farmacéutica contemporánea, una pieza deontológica clave del formulista de hoy en día.