Caducidad y Arrhenius // Expiration & Arrhenius

Abstract
In the studies of stability of formulations every attribute of the profile of indicators must be assured of separated form, so that the time of life proposed in every case must not exceed the obtained one of individual form for each of the attributes studied in the formula. The low limit of the confidence interval of the attribute with a minor time of life in the product is the fact that determines the definitive period of caducity of the product. According to Svante Arrhenius's equation, the variation of the speed of an irreversible reaction with the temperature plans an increasing curve of exponential type, and is what is known as behavior Arrhenius. Nevertheless the solid or enzymes catalitic reactions they are not still this model, as it is not also followed by any reactions of type trimolecular, in that one can give an even inverse effect, demur all of them known like of behavior anti-Arrhenius.

En los estudios de estabilidad de formulaciones cada atributo del perfil de indicadores debe ser asegurado de forma separada, de manera que el tiempo de vida propuesto en cada caso no debe exceder del obtenido de forma individual para cada uno de los atributos estudiados en la fórmula. El límite inferior del intervalo de confianza del atributo con un menor tiempo de vida en el producto es el que determina el periodo de caducidad definitivo del producto. 

La evaluación de la variación final observada para cada par atributo / condición, se determina por métodos de regresión o de análisis de varianza en la mayoría de los casos. Dichas variaciones finales observadas en estudios de tipo acelerado o estudios de tipo forzado no pueden ser predictivas por sí mismas respecto al comportamiento a tiempo real de los atributos. Es preciso establecer en muchos casos un modelo cinético más o menos robusto, es decir, un modelo matemático de la velocidad a la que ocurre la reacción en cuestión, en función de la temperatura, el tiempo u otros factores. Dicha cinética de transformación basada en las concentraciones de ingredientes o de sus productos de degradación correspondientes, permite estimar el tiempo de vida 90 % (t90) del preparado. 

Aunque las reacciones de degradación química se encuentran afectadas por múltiples factores (sistemas homogéneos o heterogéneos, tipo de mecanismo, reversibilidad o irreversibilidad, número de especies químicas limitantes del avance de la reacción, etc.), se viene utilizando cierta simplificación a través de la relación que Svante Arrhenius estableció entre la constante de velocidad y la temperatura:

Según dicha ecuación, la variación de la velocidad de una reacción irreversible con la temperatura traza una curva creciente de tipo exponencial, y es lo que se conoce como comportamiento Arrhenius. Sin embargo las reacciones catalizadas por sólidos o por enzimas no siguen este modelo, como tampoco lo siguen algunas reacciones de tipo trimolecular, en las que puede darse un efecto incluso inverso, excepciones todas ellas conocidas como de comportamiento anti-Arrhenius. 

El parámetro Ea de la ecuación de Arrhenius se conoce como Energía de Activación, y se presupone independiente de la temperatura. La constante de integración resultante A, llamado factor preexponencial, ha sido relacionada con la frecuencia de choques efectivos de las moléculas reaccionantes. De hecho, la ecuación de Arrhenius que proporciona el valor de la constante de velocidad a una temperatura dada, puede ser entendida como producto entre la frecuencia de colisión y el factor de probabilidad de que los choques alcancen una energía de activación necesaria (Factor de Boltzmann). En general, aunque la frecuencia de las colisiones efectivas entre reactivos se incrementa con su concentración, es la energía de activación la que más influye en el valor final de la constante de velocidad de una reacción, aunque esto no es siempre así.

La energía de activación de muchas reacciones es conocida, y no suele verse muy afectada por el medio, de modo que en algunos casos puede utilizarse su valor para cálculos cinéticos, aunque no es lo frecuente. Los valores de Ea oscilan entre las 50 Kcal/mol para reacciones con velocidades francamente bajas, hasta valores de unas pocas Kcal / mol, como en las fotolíticas, tan rápidas que los aumentos de temperatura apenas producen aumentos significativos de la constante de velocidad correspondiente. En general, la aplicabilidad de la ecuación de Arrhenius en ensayos de estabilidad, suele ser práctica para valores de Ea de entre 10 y 30 Kcal / mol, lo cual es bastante frecuente entre las moléculas orgánicas bioactivas.

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Título	FORMULACIONES FARMACEUTICAS
Autor	Luis Fernando Montero Ángel
2022

                

Nueva Resolución CM/Res(2016)1 sobre Fórmulas Magistrales en Europa

El pasado 1 de Junio el Consejo de Ministros Europeo adoptó una Resolución sobre los requisitos de calidad y seguridad de los medicamentos de uso humano preparados en farmacias, quedando fuera de su alcance otros productos como los dispositivos médicos o los productos cosméticos. La Resolución viene a materializar las diferentes propuestas que sobre armonización en materia de calidad de las fórmulas magistrales y sobre la función de los farmacéuticos comunitarios, han ido sucediéndose desde el año 1993 en distintas resoluciones y simposium promovidos desde la Dirección Europea para la Calidad de Medicamentos (EDQM).

La Resolución hace hincapié en que la seguridad del paciente y la consecución de la finalidad terapéutica requieren que los medicamentos preparados en oficinas y servicios autorizados de farmacia cumplan con criterios apropiados y específicos de calidad, seguridad y de valor añadido, de forma análoga a los fabricados industrialmente, para los que es preciso obtener una autorización de comercialización antes de ser puestos en el mercado. Con el fin de evitar diferencias de calidad y seguridad con los medicamentos preparados a escala industrial, se recomienda a los gobiernos de los estados integrantes del Convenio sobre la elaboración de la Farmacopea Europea, que adapten sus legislaciones a los nuevos principios establecidos en la Resolución para medicamentos preparados en farmacias comunitarias y hospitalarias, así como para aquellos reconstituidos en los centros de asistencia sanitaria.

Se establece la necesidad de realizar una evaluación de riesgos de cada preparación farmacéutica, estableciendo dos niveles de clasificación: "preparaciones de alto riesgo" y "preparaciones de bajo riesgo". El resultado de la clasificación del preparado será determinante para el nivel de exigencia y aplicabilidad de los principios establecidos por la Resolución. De igual modo, deberá establecerse en cada caso el valor añadido aportado por la preparación. Según se indica, el farmacéutico debe ser capaz de rechazar una receta de un preparado farmacéutico si se encuentra en el mercado nacional un preparado equivalente en potencia y forma farmacéutica.

 Entre los principales requisitos establecidos por la disposición, se encuentran:

1. Evaluación por el médico y el farmacéutico del riesgo para el paciente de las preparaciones extemporáneas en comparación con su falta de disponibilidad.
2. Confección de un expediente de producto para preparaciones no extemporáneas que avale las propiedades de calidad y de producción específicas del preparado. Su extensión y detalle dependen del riesgo calculado para el mismo.
3. Documentación y archivo de los protocolos de elaboración de los lotes fabricados, que permanecerán a disposición de las autoridades competentes.
4. Aplicación del formulario nacional siempre que sea posible.
5. Obtención de una autorización de comercialización ante la autoridad reguladora de medicamentos competente si la preparación se lleva a cabo en una escala comparable a nivel industrial.
6. Sistema de notificación y registro de alertas de calidad y seguridad derivadas del uso de las preparaciones de farmacia, ante las autoridades nacionales competentes.
7. Inventario nacional de servicios/oficinas de farmacia elaboradores y de los preparados disponibles.

Además del cumplimiento GMP, el Reglamento también explicita la necesidad de cumplimiento GDP sobre distribución para las farmacias elaboradoras. En cuanto al comercio intra-comunitario de los preparados de farmacia se establece que "la exportación / importación, de las preparaciones de farmacia de un Estado Miembro a otro, no debería tener lugar, a menos que existan acuerdos bilaterales". 

Texto completo de la Resolución:

https://www.edqm.eu/en/news/new-council-europe-resolutions-promote-public-health

Interacción con el Envase

El contacto con distintos materiales de la formulación a lo largo del proceso de elaboración debe aportar la menor contaminación e interacciones posibles. Así, el utillaje y equipos de elección durante la elaboración del preparado, corresponde a aquellos constituidos por materiales de gran inercia y baja porosidad, así como resistentes a las condiciones concretas de la operación en la que intervienen, en cuanto a temperatura, acidez, etc. El acero inoxidable, el vidrio borosilicatado y los polímeros plásticos de elevada inercia química, son los habituales. Siempre resultará conveniente consultar tablas de resistencia física y química del tipo de material a los componentes de la formulación y a las condiciones de trabajo.

Similares consideraciones deben ser tenidas en cuenta a la hora de estudiar la idoneidad y compatibilidad del envase final, donde todos estos factores adquieren mucha más relevancia. Como acondicionamiento primario se consideran todos aquellos componentes del envase que están o pueden estar en algún momento en contacto con el producto. Debido a este contacto íntimo y prolongado con la forma galénica su compatibilidad debe ser estudiada en la fase de diseño y asegurada experimentalmente durante los estudios de estabilidad.

Los materiales plásticos pueden presentar incompatibilidades físico-químicas con la formulación, absorber numerosas sustancias liposolubles, como antimicrobianos fenólicos, aceites esenciales, etc., y ceder al producto ciertos componentes solubles en éste, como trazas de metales, plastificantes, etc. La farmacopea recoge estos aspectos y un listado de aditivos usados para plásticos. Así mismo, clasifica los envases de vidrio en tres categorías, en función de su resistencia a la hidrólisis y describe métodos concretos para su caracterización. También es útil considerar el Reglamento (UE) 1935/2004 sobre materiales destinados a entrar en contacto con alimentos, y otras normas específicas sobre límites de migración para materiales poliméricos.

Durante la fase de diseño los factores relacionados con el envase que deben ser tenidos en cuenta, además de su propia composición y naturaleza química, son su permeabilidad a los gases (vapor de agua, oxígeno, carbónico), y el tipo y cantidad de trazas metálicas presentes en el material. Estos datos deben ser proporcionados por el proveedor correspondiente. No resulta difícil elaborar una tabla como la que se presenta a continuación a fin de orientarnos de forma rápida sobre la conveniencia de un material u otro.

Por ejemplo, la influencia del envase respecto al intercambio de humedad se manifiesta en dos direcciones diferentes. Por un lado, los envases con permeabilidad elevada, procesados en unas condiciones de humedad relativa determinada, permitirán, al cambiar de condiciones, la modificación inmediata del contenido de humedad de la cámara interior donde se aloja el producto, modificando con ello, el contenido en humedad de éste. Por otro, los envases con permeabilidad baja o nula, procesados en un ambiente de humedad controlada restringida, pueden ver modificado de forma drástica el contenido en humedad de su interior cuando son ubicados en ambientes con una temperatura diferente a la de su proceso. Piénsese, que productos envasados en países cálidos de forma estanca con humedad relativa controlada del 50 % a 30º C, pueden pasar a presentar una HR del 88 % en el interior de la cámara, cuando son almacenados a 20º C.

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Título	FORMULACIONES FARMACEUTICAS
Autor	Luis Fernando Montero Ángel
2022

Contaminación por patógenos emergentes

Muchas preparaciones se comportan como excelentes medios nutritivos para el desarrollo de microorganismos, como por ejemplo las fórmulas para nutrición enteral, de elevado contenido en aminos ácidos, carbohidratos y oligoelementos, y otras similares con actividad acuosa suficiente. La utilización de sustancias conservantes, cuando sea el caso, debe acompañarse siempre de un estudio adecuado que asegure las condiciones más adversas posibles en el seno del producto para la supervivencia microbiana.

Un caso especial de contaminación microbiana de formulaciones es el de los microorganismos patógenos para el hombre, que suele provenir de materias primas de origen vegetal o animal deficientemente controladas o de los propios procesos de fabricación de dichas materias. La lista de microorganismos causantes de toxiinfecciones alimentarias (TIA) hasta hace no mucho tiempo incluía un número reducido de especies, a las que se han ido incorporando nuevos patógenos como consecuencia de mecanismos de adaptación, resistencia antimicrobiana y otros factores como la capacidad de formar películas biológicas (biofilms). Dicha característica permite a ciertas especies eludir los tratamientos de limpieza, desinfección e incluso de conservación en muchos casos. Además, se conoce la existencia de formas "viables pero no cultivables" de algunas de estas especies patógenas, como Campylobacter spp., Helicobacter pylori, H. pullorum, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Vibrio cholerae 01 y 0139 y Arcobacter spp., lo cual dificulta aún más su control.

Muchas de estas bacterias patógenas "emergentes" no solo son consecuencia del desarrollo de resistencias a antibióticos y antimicrobianos, sino también de la adquisición de genes codificadores de factores de virulencia, habiéndose constatado un aumento de su incidencia durante las tres últimas décadas. La siguiente tabla muestra algunas de las más importantes.

3.5. Patógenos emergentes

Confirmados (1970-1985)

Salmonella enterica serovar Enteritidis Campylobacter jejuni;  Campylobacter coli Clostridium botulinum (botulismo infantil) Helicobacter pylori Escherichia coli O157:H7 Vibrio cholerae O1;  Vibrio parahaemolyticus;  Vibrio vulnificus Yersinia enterocolitica Listeria monocytogenes Cryptosporidium parvum Norovirus, Rotavirus Virus de la hepatitis A

Posteriormente

Prion de la Encefalopatía Espongiforme Bovina (EEB)............................................. (1986) Arcobacter spp..................................................................................................... (1991) Escherichia coli EHEC, serotipos no-O157............................................................ (1996) Vibrio cholerae O139........................................................................................... (1997) Salmonella enteritidis subsp. enterica biovar Typhimurium DT104......................... (1997) Adenovirus, Saprovirus, Astrovirus, Coronavirus, Aichivirus, virus hepatitis E ….. ......(1998)

Actualmente o en un futuro próximo

Otras subpoblaciones de S. enteritidis Otros tipos patógenos y/o serotipos de E. coli Yersinia pseudotuberculosis Otros Campylobacter spp. Otros Arcobacter spp. Cronobacter spp. Complejo Enterobacter cloacae Bacteroides fragilis Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis Enterococos resistentes a la vancomicina y E. faecalis con múltiples factores de virulencia Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA) Saccharomyces boulardii Otros virus, además de los citados Otras bacterias, virus y parásitos derivados de la transmisión horizontal de factores de virulencia o de otros mecanismos de recombinación genética

Las TIA constituyen un riesgo potencial en todas aquellas preparaciones que integren en su composición, materias de origen animal o vegetal, pero además tienen una especial relevancia en ciertos tipos de medicamentos en razón de su método de fabricación. Es el caso de ciertos medicamentos inmunológicos (vacunas) producidos a partir de pollos, embriones y cultivos celulares animales, de los piensos medicamentosos o de los denominados « preparados a base de órganos animales », definidos en la terapéutica homeopática. Los medicamentos biológicos obtenidos a partir de tejidos (hemoderivados, enzimas, hormonas, etc.), o por propagación de agentes vivos en embriones animales (sueros), o por fermentación de cultivos microbiológicos (vitaminas, aminoácidos, polisacáridos usados en Fluidoterapia, etc.), pueden presentar, así mismo, un riesgo potencial en este sentido.

Algunas de estas toxiinfecciones emergentes han sido incluidas en farmacopea, como la de encefalopatías espongiformes transmisibles (EET), describiendo las materias primas involucradas en su transmisión (colágeno, gelatina, carbón animal, derivados de la lana, aminoácidos, hemoderivados bovinos y leche y sus derivados). La reglamentación alimentaria en este campo es muy extensa, destacando el paquete de reglamentos de higiene adoptados por la Unión Europea en 2006, como consecuencia de estas patologías emergentes, y que va dirigido especialmente a los productores primarios.

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Título	FORMULACIONES FARMACEUTICAS
Autor	Luis Fernando Montero Ángel
2022